La neuroinflammation favorise les maladies d'Alzheimer et de Parkinson — et pourrait être traitable

<p>La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson sont les troubles neurodégénératifs les plus fréquents dans le monde, et leur incidence augmente fortement avec l'âge. Cette revue, qui actualise le travail des auteurs de 2015, soutient que la neuroinflammation est un amplificateur majeur des deux maladies, même s'il n'est pas démontré qu'elle en soit l'initiateur principal. Elle synthétise une décennie de progrès, notamment l'abandon des modèles simples de microglie M1/M2 et d'astrocytes A1/A2, l'arrivée du séquençage de l'ARN en cellule unique et la reconnaissance d'un axe corps-cerveau. Aucun traitement ne cible actuellement spécifiquement ces processus inflammatoires.</p>

<p>Du côté central, le peptide bêta-amyloïde, la protéine tau hyperphosphorylée et l'alpha-synucléine activent chacun les cellules gliales. Chez les souris 5xFAD, l'activation microgliale était diminuée par l'ablation de PCSK9, et les souris APP/PS1 présentent des taux élevés d'IL-1β et de TNF-α. La protéine tau fibrillaire semble agir via la signalisation TLR2/NF-κB, et l'alpha-synucléine via l'inflammasome NLRP3. La transplantation de microglies sensibilisées par des oligomères amyloïdes chez des souris de type sauvage a produit une synucléinopathie et une tauopathie. Les protéines interagissent aussi entre elles : la positivité de l'alpha-synucléine est corrélée à la protéine tau phosphorylée 181 dans le LCR et à la charge de tau en TEP, et les plaques amyloïdes favorisent la propagation de l'alpha-synucléine, ce qui suggère un cycle qui s'auto-entretient.</p>

<p>Les méninges apparaissent comme une interface clé. Les modèles murins de la maladie d'Alzheimer montrent une couverture lymphatique méningée réduite et davantage de lymphocytes T et B dans la dure-mère. Chez les souris 5xFAD, un dysfonctionnement lymphatique entraîne la surexpression de gènes microgliaux tels que Apoe et Axl. Dans les modèles de la maladie de Parkinson, les fibrilles d'alpha-synucléine retardent le drainage méningé, et le blocage de l'écoulement lymphatique aggrave la pathologie. Parmi les déclencheurs périphériques figure le LPS systémique, qui exacerbe chez l'animal la pathologie amyloïde et tau ainsi que la perte de neurones dopaminergiques. Les données épidémiologiques humaines associent la pollution de l'air, la polyarthrite rhumatoïde, l'exposition précoce à la grippe, l'hypertension et le diabète du milieu de vie, ainsi que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, à un risque de démence ou de syndrome parkinsonien, mais la causalité n'est pas démontrée.</p>

<p>Les axes intestin-foie-cerveau pourraient agir en partie par l'intermédiaire de la barrière hémato-encéphalique. La dysbiose et la fuite de la barrière favorisent la translocation bactérienne, la signalisation TLR4/NF-κB/MyD88 et la production de cytokines systémiques. Des greffes fécales provenant de souris APP/PS1 ont induit des déficits cognitifs et une neuroinflammation chez des souris de type sauvage, et des modèles à induction intestinale montrent une propagation de l'alpha-synucléine ou de tau des neurones entériques vers le cerveau. L'immunité de type 2 est présentée comme protectrice : les ILC2 s'accumulent dans le plexus choroïde des cerveaux âgés, la transplantation d'ILC2 activées a rajeuni le cerveau de souris âgées, et l'IL-5 a supprimé la neuroinflammation liée à l'âge. L'IL-33 oriente la microglie vers un état anti-inflammatoire, bien que les données spécifiques à la maladie de Parkinson soient limitées.</p>

<p>Parmi les capteurs cellulaires, le scRNA-seq a révélé les microglies associées à la maladie (DAM), qui sous-expriment P2ry12 et Cx3cr1 et surexpriment Apoe, Lpl et Trem2 à proximité des plaques. Des travaux plus récents suggèrent que les DAM résultent d'une prolifération excessive conduisant à une sénescence réplicative ; empêcher cette prolifération précoce a bloqué la sénescence et la formation des DAM et réduit la pathologie amyloïde. Les auteurs mettent également en avant les cellules de la lignée oligodendrocytaire, notamment un axe PSAP-GPR37-IL6 dans la maladie de Parkinson, ainsi que de nouveaux outils comme l'imagerie gliale et les organoïdes dérivés de cellules iPSC.</p>

<p>La principale réserve est que la plupart des données mécanistiques proviennent de lignées cellulaires et de modèles murins. Les liens chez l'humain sont en grande partie associatifs, la FMT n'est pas validée comme traitement, et des questions essentielles demeurent, notamment la façon dont les voies inflammatoires spécifiques de chaque protéine diffèrent entre la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Les auteurs concluent que cibler précisément la neuroinflammation est une approche réalisable pour modifier l'évolution de ces maladies, mais que le moment de l'intervention et le type cellulaire comptent.</p>