Le CGRP libéré par les nerfs freine les cellules destructrices d'os en réduisant leur approvisionnement énergétique

La guérison osseuse nécessite une coordination précise entre les cellules immunitaires et les cellules squelettiques, et toute perturbation de l'un ou l'autre de ces systèmes peut entraîner un échec de la réparation. Cette étude, publiée dans <em>Advanced Science</em>, met en lumière un niveau de régulation jusqu'alors sous-estimé : les nerfs sensitifs agissent comme régulateurs en amont de la réponse immunitaire lors de la régénération osseuse, principalement par l'intermédiaire du neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP).

À l'aide d'un modèle de défaut osseux parodontal mandibulaire chez le rat, combiné à une transection du nerf alvéolaire inférieur, les chercheurs ont démontré que la dénervation sensitive altérait significativement la guérison osseuse à trois semaines. La micro-CT a révélé une fraction du volume osseux plus faible, un nombre réduit de trabécules et une séparation trabéculaire accrue. L'histologie a mis en évidence des fibres de collagène désorganisées et une qualité osseuse inférieure chez les animaux dénervés. Le séquençage RNA du tissu en cours de guérison au jour 7 a montré que le tissu innervé était enrichi en voies de différenciation des ostéoblastes et de minéralisation, tandis que le tissu dénervé était enrichi en voies de différenciation des ostéoclastes et de résorption osseuse. La coloration TRAP a confirmé que le nombre d'ostéoclastes était élevé dès le jour 7 chez les animaux dénervés et persistait jusqu'au jour 14, identifiant l'ostéoclastogenèse excessive comme le principal facteur d'une guérison altérée.

Une analyse transcriptionnelle complémentaire a montré que les signaux des nerfs sensitifs étaient les plus actifs durant la phase inflammatoire aiguë (jour 3), co-enrichis avec les voies d'activation des leucocytes, de production de MCP-1 et d'agrégation des monocytes. L'immunofluorescence a révélé un plus grand nombre de macrophages CD68+ et une proportion plus élevée de macrophages pro-inflammatoires iNOS+ dans les plaies dénervées au jour 3. Des expériences in vitro utilisant des macrophages stimulés par le LPS et traités avec du CGRP ont démontré que le CGRP freine des fonctions essentielles des macrophages, notamment la migration, la phagocytose et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6).

La découverte la plus novatrice sur le plan mécanistique est que le CGRP supprime rapidement la bioénergétique des macrophages. Dans les heures suivant la stimulation par le LPS, le CGRP a significativement réduit la production d'ATP et les taux de consommation d'oxygène mitochondrial, tout en régulant à la baisse les gènes codant pour les complexes de phosphorylation oxydative et les composants mitochondriaux. Cette reprogrammation métabolique s'est accompagnée d'une réduction marquée de la capacité des macrophages à soutenir l'ostéoclastogenèse — les macrophages exposés au CGRP ont sécrété des niveaux plus faibles de RANKL, de M-CSF et d'autres facteurs de survie des ostéoclastes, limitant ainsi la différenciation et l'activité des ostéoclastes.

L'ensemble de ces résultats définit un axe neuro-immuno-métabolique dans la réparation osseuse : les nerfs sensitifs libèrent localement du CGRP lors de l'inflammation aiguë, contraignent la bioénergétique des macrophages et freinent ainsi l'ostéoclastogenèse. Ces résultats suggèrent que des stratégies thérapeutiques incorporant des signaux des nerfs sensitifs ou des mimétiques du CGRP pourraient améliorer les résultats de la régénération osseuse, en particulier dans les contextes cliniques où des lésions nerveuses ou une neuropathie compromettent la guérison.