L'ablation des ganglions lymphatiques du cou perturbe l'élimination des déchets cérébraux et entraîne un déclin cognitif

Les vaisseaux lymphatiques méningés acheminent le liquide cérébrospinal et le liquide interstitiel cérébral, avec les déchets qu'ils contiennent, vers les ganglions lymphatiques cervicaux. Cette voie de drainage a été associée au vieillissement cérébral, à la récupération après un accident vasculaire cérébral et à la neurodégénérescence. Pourtant, les chirurgiens retirent systématiquement ces ganglions dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, et l'effet de cette ablation sur le cerveau n'avait jamais été examiné de façon systématique. Cette étude parue dans Neuron associe deux cohortes de patients et trois modèles de rongeurs pour déterminer si la perte brutale du drainage lymphatique nuit à la cognition et à la gestion des protéines cérébrales.

Dans la cohorte Einstein-Montefiore (2013-2023), 1 035 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou ont subi une résection des ganglions du cou. Environ 17 % ont eu un curage ganglionnaire sans chimiothérapie ni radiothérapie, et 10,2 % d'entre eux avaient au moins deux ans de suivi. Parmi les patients de moins de 65 ans, 18 % ont développé un trouble cognitif léger à sévère, contre un risque publié de 4 à 6 % à âge équivalent. Parmi ceux de 65 ans ou plus, 25 % en ont développé un, contre 10 à 22 % rapportés. Les patients ayant présenté des événements vasculaires ont été exclus.

Une seconde cohorte, issue de l'Université technique de Munich, comprenait 619 patients. Parmi eux, 190 avaient eu un curage ganglionnaire sans chimioradiothérapie, et 59 disposaient d'une IRM préopératoire et de plusieurs IRM postopératoires sur une période allant jusqu'à six ans. Un neuroradiologue a mesuré l'élargissement de la corne temporale, un indicateur de la perte de tissu temporal interne et hippocampique. Après ajustement sur l'âge, le sexe et les comorbidités, le curage bilatéral a entraîné un élargissement plus rapide que le curage unilatéral (p<0,001). Le taux était de 17 % ± 2,7 SEM contre 4,2 % ± 2,9 SEM, et le taux du curage unilatéral ressemblait aux normes à âge équivalent.

Pour explorer le mécanisme, les auteurs ont ligaturé les vaisseaux lymphatiques afférents du ganglion cervical profond chez la souris et les ont cautérisés chez le rat, avec des témoins sham et naïfs, puis ont prélevé les tissus à un mois. Le liquide cérébrospinal des souris ligaturées présentait une synthèse de novo de NAD+ accrue, une voie des pentoses phosphates activée et davantage d'acylcarnitines à chaîne courte. Il contenait aussi plus de glutamate, de cystéine, de glycine, de glutathion et de disulfure de glutathion, ainsi que plus d'ATP, d'ADP, d'AMP, de calréticuline et de S100 extracellulaires. La protéomique portant sur 729 protéines a révélé que 153 étaient modifiées (111 en hausse, 42 en baisse ; FDR<0,05), et l'ELISA a montré des taux plus élevés d'IL-1b, de GM-CSF, de CXCL2 et de CCL3. Les rats ont présenté une signature comparable.

La protéomique de l'hippocampe a identifié 72 protéines différentiellement exprimées, évoquant un dysfonctionnement mitochondrial, une altération de la synaptogenèse et une neuroinflammation. La carbonylation des protéines a augmenté, bien que les colorations au rouge Congo et des oligomères n'aient montré aucun macro-agrégat. Le fractionnement par couplage flux-force a isolé des microagrégats représentant 8 ± 2 % du protéome injecté chez les souris ligaturées, contre moins de 1 % chez les souris sham. Ils étaient ronds et amorphes, contrairement aux fibrilles de la maladie d'Alzheimer. Sur 880 protéines identifiées, 78 % étaient de 2 à 33 fois plus abondantes après la ligature. Plus de 70 % correspondaient à des mitochondries présynaptiques, dont les cinq complexes de la phosphorylation oxydative, ainsi qu'aux synapsines I et II. La protéine tau, l'α-synucléine et le peptide bêta-amyloïde étaient présents en faible quantité. La plupart des protéines obtenaient un score bas avec le prédicteur d'amyloïde ANuPP (71,4 % sous 200) mais élevé avec Zagg, TANGO et GAP, et présentaient une carbonylation, une glycation, des adduits au 4-hydroxynonénal et une ubiquitination près des zones à risque d'agrégation.

Point essentiel : les souris présentant une atrophie lymphatique méningée progressive induite par l'AAV-sR3 (piège à VEGF-C/D) n'ont montré aucune modification marquée du protéome hippocampique sur plus de 5 000 protéines. Cela suggère que le caractère brutal de la perte compte, ou que des voies de drainage compensatoires se mettent en place avec le temps. Les résultats désignent les mitochondries présynaptiques comme un site vulnérable aux dommages oxydatifs causés par les déchets. Parmi les limites : des données de patients rétrospectives et observationnelles, comparées à des taux publiés en population générale plutôt qu'à des témoins appariés, de petits groupes de rongeurs, et le contraste entre la ligature chirurgicale et le contexte clinique.