Les flavonols naturels quercétine, fisétine et myricétine bloquent le virus cérébral mortel JCPyV

Le polyomavirus JC (JCPyV) infecte 60 à 80 % de la population mondiale et établit généralement une infection latente bénigne dans les reins. Chez les individus immunodéprimés ou immunomodulés — notamment les personnes atteintes du VIH/SIDA, les receveurs de greffe d'organes ou les patients traités par certains agents biologiques contre la sclérose en plaques — le virus peut envahir le système nerveux central, infecter les oligodendrocytes et les astrocytes, et provoquer une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). La LEMP est associée à une morbidité et une mortalité élevées, et la plupart des survivants conservent des séquelles neurologiques permanentes. Il n'existe aucun antiviral approuvé par la FDA contre le JCPyV, et les approches actuelles (reconstitution immunitaire, analogues nucléosidiques, bloqueurs des récepteurs sérotoninergiques) ont montré une efficacité limitée ou inconstante.

Des chercheurs de l'Université Brown ont étudié si les flavonols — une sous-classe polyphénolique des flavonoïdes, abondante dans les fruits, les légumes et le thé — pouvaient inhiber le JCPyV. Le raisonnement était d'ordre mécanistique : la quercétine, la myricétine et la fisétine sont connues pour antagoniser les voies MAPK/ERK et PI3K-AKT-mTOR, inhiber la transition du cycle cellulaire G1/S et supprimer l'inflammation médiée par NF-κB — des voies que le JCPyV détourne à son profit pour se répliquer et se propager. L'étude a utilisé des cellules gliales humaines transformées par le SV40 (SVG-A) et des astrocytes humains normaux primaires (NHAs), infectés par la souche MAD1/SVEΔ du JCPyV.

Les trois flavonols ont significativement réduit l'infection par le JCPyV dans les deux types cellulaires, à des concentrations non cytotoxiques, telle que mesurée par immunofluorescence ciblant le grand antigène T viral. La myricétine a présenté l'inhibition la plus puissante de l'infection initiale, tandis que la quercétine et la fisétine ont démontré une capacité supplémentaire à réduire la propagation virale dans des cellules dont l'infection était déjà établie — une distinction cruciale pour la pertinence thérapeutique, les patients étant généralement diagnostiqués une fois l'infection déjà installée. Des expériences d'addition chronologique ont permis de préciser la fenêtre temporelle durant laquelle ces composés exercent leurs effets antiviraux, suggérant qu'ils agissent sur des étapes post-attachement du cycle viral plutôt que par simple blocage des récepteurs.

Des tests de cytotoxicité reposant sur un dosage de viabilité ATP par luciférase ont confirmé que les concentrations antivirales efficaces se situaient dans des plages tolérables pour les cellules SVG-A et NHA. Cette marge de sécurité est encourageante, bien qu'il reste à déterminer si ces concentrations peuvent être atteintes dans le tissu du système nerveux central in vivo, notamment compte tenu du défi considérable que représente le franchissement de la barrière hémato-encéphalique — un obstacle pharmacocinétique bien connu pour les composés polyphénoliques.

Les auteurs reconnaissent que le mécanisme d'action précis reste à élucider. Le cycle de vie du JCPyV implique la liaison aux récepteurs (via le récepteur sérotoninergique 5-HT2A et les gangliosides LSTc), le trafic endosomal, le transport rétrograde vers le réticulum endoplasmique et l'entrée dans le noyau — autant d'étapes pouvant potentiellement être perturbées par les flavonols. Les travaux futurs devront identifier la ou les étapes ciblées, évaluer la perméabilité in vivo à travers la barrière hémato-encéphalique (éventuellement par des stratégies de formulation en nanoparticules) et évaluer l'efficacité dans des modèles animaux de LEMP. Ces résultats positionnent néanmoins la quercétine, la myricétine et la fisétine comme une classe antivirale prometteuse, accessible et mécanistiquement fondée, méritant d'être approfondie pour l'une des maladies infectieuses les plus réfractaires de la neurologie.