Des gouttes nasales à nanoparticules contournent la barrière hémato-encéphalique pour sauver les cellules cérébrales endommagées par un AVC

L'accident vasculaire cérébral ischémique demeure la deuxième cause de décès chez l'adulte dans le monde, et le mécanisme central de la lésion — les dommages mitochondriaux dans les neurones — est resté sans traitement de précision. Lorsque le flux sanguin est rétabli après une occlusion, une cascade de lésions de reperfusion inonde les neurones d'espèces réactives de l'oxygène (ERO), perturbe l'équilibre calcique, effondre la production d'ATP, déclenche l'apoptose et propulse les microglies vers un état pro-inflammatoire M1 destructeur. Les médicaments neuroprotecteurs existants ne parviennent pas à traverser suffisamment la barrière hémato-encéphalique (BHE), et les tentatives de co-délivrance simultanée d'antioxydants et d'agents anti-inflammatoires ont échoué, car ces interventions sont nécessaires à des stades différents de la lésion. Cette étude répond à ces deux problèmes — le contournement de la BHE et l'action médicamenteuse séquentielle — au moyen d'une unique nanoplateforme bio-ingéniérisée.

L'équipe de l'Université Pharmaceutique de Chine a construit MM@BPPF par exfoliation en phase liquide de phosphore noir massif en nanofeuilles bidimensionnelles (BP NSs), puis a chargé électrostatiquement le polymère cationique polymetformine (PolyMet) et l'agoniste du récepteur sphingosine-1-phosphate, le fingolimod chlorhydrate (FTY720), sur les feuillets anioniques. Une biomembrane hybride fusionnant la membrane des microglies (MicM) et la membrane mitochondriale (MitM) a été co-extrudée sur les feuillets chargés, produisant une nanoparticule lamellaire d'environ 200 nm de diamètre, dotée d'un potentiel zêta légèrement négatif et d'une excellente stabilité colloïdale. La microscopie électronique en transmission (TEM), la diffraction des rayons X (XRD), la spectroscopie photoélectronique X (XPS), la cartographie élémentaire par microscopie électronique à balayage (SEM) et le profilage protéique par SDS-PAGE ont confirmé la fabrication réussie et la rétention des protéines membranaires clés, notamment le canal anionique dépendant du voltage (VDAC) et ATP5A issus de MitM, ainsi que CD11b, CX3CR1 et TREM2 issus de MicM.

In vitro, MM@BPPF a traversé des barrières multicouches de cellules épithéliales olfactives avec une efficacité significativement supérieure à celle des particules non enrobées, démontrant l'avantage du revêtement membranaire pour le transport mucosal. Dans des modèles neuronaux de privation en oxygène et glucose suivie de réoxygénation (OGD/R), MM@BPPF a réduit les ERO intracellulaires de plus de 80 % et les ERO mitochondriaux (mtROS) dans des proportions comparables par rapport aux contrôles. Les tests au JC-1 ont montré une restauration du potentiel de membrane mitochondrial ; les niveaux d'ATP ont été rétablis à des valeurs proches de la normale ; et la surcharge calcique — mesurée par fluorescence au Fluo-4 — a été substantiellement atténuée. La viabilité des cellules neuronales est passée d'environ 40 % dans les conditions OGD/R à plus de 85 % avec le traitement MM@BPPF. De plus, le système a favorisé la polarisation des microglies du phénotype M1 vers le phénotype M2, avec des réductions significatives du TNF-α, de l'IL-1β et de l'IL-6, et des augmentations de l'IL-10 et du TGF-β dans les cellules traitées.

Les expériences in vivo ont utilisé le modèle rat d'occlusion/reperfusion de l'artère cérébrale moyenne (MCAO/R). MM@BPPF administré par voie intranasale s'est accumulé dans le tissu cérébral ischémique à des niveaux environ 4 fois supérieurs à ceux obtenus par administration intraveineuse, confirmé par imagerie de fluorescence IVIS et quantification ex vivo. La coloration au TTC a montré que le volume de l'infarctus était réduit d'environ 70 % chez les rats traités par MM@BPPF par rapport aux contrôles ayant reçu le véhicule. La teneur en eau du cerveau (œdème) a diminué significativement. Les scores de déficit neurologique se sont substantiellement améliorés, et les tests du labyrinthe aquatique de Morris et en champ ouvert ont démontré une restauration des fonctions cognitives et motrices. L'immunofluorescence a révélé une réduction des neurones apoptotiques caspase-3 positifs, une diminution des microglies M1 Iba-1+/iNOS+, une augmentation des microglies M2 Arg-1+, une angiogenèse CD31+ accrue et une neurogenèse DCX+ favorisée dans la pénombre ischémique.

Les investigations mécanistiques ont confirmé que MM@BPPF activait la voie AMPK (via PolyMet), régulait positivement la signalisation STAT3 (via FTY720) et déclenchait la mitophagie pour éliminer les mitochondries endommagées. Les BP NSs se sont dégradées en ions phosphate non toxiques qui ont chélaté l'excès de calcium intracellulaire. L'action séquentielle — les BP NSs neutralisant d'abord le pic aigu d'ERO, PolyMet soutenant ensuite la biogenèse mitochondriale pilotée par AMPK, et FTY720 reprogrammant enfin les microglies — était mécanistiquement distincte et temporellement appropriée. Le profilage de l'innocuité systémique n'a montré ni hépatotoxicité, ni néphrotoxicité, ni atteinte des organes hors cible, ce qui confirme la biocompatibilité de la plateforme. Les limites incluent le fait que l'étude était entièrement préclinique chez le rongeur, que la pharmacocinétique précise du transport intranasal vers le cerveau nécessite une caractérisation plus approfondie, et que la faisabilité translationnelle de la production à grande échelle de membranes hybrides n'a pas encore été démontrée.