Le NAD+ améliore la thérapie par cellules souches contre la perte musculaire via la voie NAMPT-SIRT1

La sarcopénie touche environ 14,7 % des adultes de plus de 60 ans en Chine et est associée à la fragilité, aux chutes, aux fractures et à une mortalité toutes causes confondues élevée. Malgré son poids clinique, aucun traitement pharmacologique spécifique n'existe. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) dérivées de la gelée de Wharton du cordon ombilical ont montré des résultats prometteurs dans l'inversion du déclin musculaire lié à l'âge, mais leur efficacité est limitée par la sénescence réplicative in vitro et leur sensibilité au microenvironnement hostile du vieillissement. Cette étude a cherché à déterminer si le préconditionnement des CSM avec du NAD+ — une coenzyme centrale dans le métabolisme énergétique cellulaire et le vieillissement — pouvait améliorer de manière significative leur effet thérapeutique sur l'atrophie du muscle squelettique.

L'équipe a utilisé un modèle murin d'accélération du vieillissement par le D-galactose (D-gal), bien validé, en administrant 100 mg/kg de D-gal par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 12 semaines à des souris mâles C57BL/6J. Des CSM ou des NAD+-CSM (1×10⁶ cellules/souris, prétraitées avec 150 μmol/L de NAD+ pendant 48 h) ont été injectées directement dans les muscles quadriceps, tibial antérieur (TA) et gastrocnémien toutes les 7 jours pendant six cycles. Les critères fonctionnels incluaient la course sur tapis roulant jusqu'à épuisement et la force de préhension des membres antérieurs. La masse musculaire a été quantifiée par le poids tissulaire et la surface de section transversale (CSA) des fibres. Les analyses moléculaires comprenaient un Western blot pour les marqueurs d'atrophie (Atrogin-1, MuRF1), les protéines des complexes mitochondriaux, les marqueurs d'oxydation des acides gras, et des dosages du flux métabolique par Seahorse. Une approche multi-omique (RNA-seq des CSM/NAD+-CSM et analyse protéomique de leurs surnageants conditionnés) a été utilisée pour étudier le mécanisme d'action du NAD+.

Les CSM standard seules ont produit des améliorations fonctionnelles significatives : la force de préhension a augmenté (p=0,0005), l'endurance à la course s'est améliorée (p=0,0006), le poids du muscle TA a augmenté (p=0,0165) et le poids du soléaire a augmenté (p=0,0049). La CSA des fibres musculaires était nettement élevée (p<0,0001), et les E3 ligases protéolytiques Atrogin-1 (p=0,0242) et MuRF1 (p=0,0009) étaient réduites. Le prétraitement au NAD+ a systématiquement amplifié tous ces effets : force de préhension (p=0,0009), endurance à la course (p=0,0169), poids du TA (p=0,0506), poids du soléaire (p=0,0238), CSA (p=0,0014), Atrogin-1 (p=0,0005) et MuRF1 (p=0,0223). Les deux préparations de CSM ont activé la signalisation SIRT1/PGC-1α et restauré la fonction mitochondriale et la β-oxydation des acides gras dans le tissu musculaire, les NAD+-CSM affichant une efficacité supérieure. L'inhibition de SIRT1 par shRNA dans des myotubes C2C12 a significativement atténué les effets bénéfiques des traitements par CSM et NAD+-CSM, confirmant le rôle de SIRT1 en tant que médiateur essentiel.

L'analyse multi-omique a révélé le mécanisme en amont : le RNA-seq a montré que le NAD+ surréglait l'expression de NAMPT dans les CSM, tandis que le profilage protéomique des surnageants conditionnés a confirmé que les NAD+-CSM sécrétaient substantiellement plus de protéine NAMPT. NAMPT est l'enzyme limitante de la voie de biosynthèse de récupération du NAD+. Lorsque NAMPT a été inhibée dans les CSM par siRNA avant le traitement au NAD+, l'effet thérapeutique renforcé des NAD+-CSM a été abrogé, impliquant directement la sécrétion de NAMPT comme mécanisme effecteur. Le NAMPT extracellulaire (eNAMPT) semble agir sur les cellules musculaires pour élever les niveaux intracellulaires de NAD+, activant ainsi SIRT1 et la biogenèse mitochondriale ainsi que l'oxydation des acides gras pilotées en aval par PGC-1α.

Ces résultats ont des implications translationnelles importantes. Le préconditionnement au NAD+ est une modification simple et évolutive des protocoles standard de culture de CSM qui pourrait améliorer de manière significative les résultats de la thérapie cellulaire pour la sarcopénie, sans nécessiter de manipulation génétique. L'axe NAMPT–SIRT1–PGC-1α émerge comme une voie thérapeutiquement exploitable pour le déclin musculaire lié à l'âge. Cependant, l'étude est préclinique et menée exclusivement dans un modèle rongeur D-gal ; des essais chez l'homme seront indispensables pour établir la sécurité, la posologie optimale et la durabilité de l'effet. L'étude a été publiée dans le Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (décembre 2025).