NAD+ et les rythmes circadiens sont profondément liés dans la démence — Voici ce que nous savons

Les perturbations du sommeil et du rythme circadien comptent parmi les manifestations les plus précoces et les plus répandues de la démence, mais les mécanismes moléculaires reliant ces perturbations à la neurodégénérescence restent incomplètement élucidés. Cette revue de 2026 publiée dans Alzheimer's & Dementia, dirigée par Zhang et ses collaborateurs d'institutions situées en Norvège, en Chine, en Corée du Sud et aux États-Unis, propose que le déclin progressif du NAD+ — un cofacteur métabolique essentiel — et la désorganisation de l'architecture du rythme circadien forment un cycle auto-entretenu qui accélère la détérioration cognitive dans différents sous-types de démence.

Les auteurs commencent par cartographier l'horloge circadienne moléculaire, centrée sur l'hétérodimère CLOCK-BMAL1 qui pilote la transcription des gènes Period (PER) et Cryptochrome (CRY) via des éléments E-box, créant ainsi la boucle de rétroaction transcription-traduction (TTFL) d'environ 24 heures. Le NAD+ s'intègre à ce système en plusieurs points. L'enzyme NAMPT, enzyme limitante de la voie de récupération du NAD+, est elle-même un gène contrôlé par l'horloge, générant une oscillation circadienne de la disponibilité en NAD+. SIRT1, une désacétylase NAD+-dépendante, désacétyle les protéines BMAL1 et PER pour réguler la transcription de l'horloge. À l'inverse, PARP1 consomme du NAD+ pour ribosyler CLOCK et moduler son activité transcriptionnelle, tandis que CD38 — une enzyme majeure de dégradation du NAD+ — est régulée transcriptionnellement par le récepteur nucléaire REV-ERBα, lui-même contrôlé par l'horloge, via la suppression de NFIL3.

Dans la démence, ce couplage bidirectionnel se rompt. Les niveaux de NAD+ diminuent avec le vieillissement et la neurodégénérescence en raison d'une activité réduite de NAMPT, d'une activation accrue de PARP1 (induite par le stress oxydatif et les dommages à l'ADN) et d'une expression élevée de CD38. La réduction du NAD+ altère l'activité de SIRT1, entraînant une hyperacétylation de BMAL1 et une perturbation de la rythmicité des gènes de l'horloge. Simultanément, la perte de neurones du noyau suprachiasmatique (NSC) affaiblit la sortie circadienne, réduisant l'amplitude de l'expression de NAMPT pilotée par l'horloge et appauvrissant encore davantage le NAD+. La revue couvre plusieurs sous-types de démence — maladie d'Alzheimer, démence à corps de Lewy, démence frontotemporale et démence vasculaire — montrant que les perturbations circadiennes et du sommeil se manifestent différemment selon chaque sous-type, mais partagent des vulnérabilités moléculaires communes liées au NAD+.

Sur le plan thérapeutique, les auteurs évaluent des stratégies à la fois pharmacologiques et fondées sur le mode de vie. Les précurseurs du NAD+ — nicotinamide riboside (NR) et nicotinamide mononucleotide (NMN) — ont montré des résultats prometteurs dans des modèles précliniques pour restaurer l'amplitude circadienne et améliorer la cognition, et plusieurs essais cliniques humains en cours sont cités (NCT05040321, NCT04430517, NCT06971224, NCT05500170, NCT04070378). Les inhibiteurs de PARP1 et les inhibiteurs de CD38 (par exemple, l'apigénine, le 78c) constituent des approches complémentaires pour réduire la consommation de NAD+. Du côté du mode de vie, l'exposition à une lumière vive à des horaires définis, la pratique structurée d'exercice aérobie et l'alimentation en temps restreint peuvent renforcer l'entraînement circadien et stimuler l'activité de NAMPT, offrant ainsi des adjuvants accessibles et à faible risque à la pharmacothérapie.

Les auteurs prennent soin de souligner que de nombreuses interactions moléculaires proposées — notamment les liens directs entre la signalisation du NAD+ et des composants spécifiques de la TTFL dans le tissu cérébral humain — restent corrélatives ou déduites de modèles animaux. La causalité chez l'humain n'est pas encore établie dans une large mesure. Néanmoins, cette synthèse fournit un cadre mécanistique détaillé et une justification convaincante pour des essais cliniques ciblant l'axe NAD+-circadien dans la prévention et le traitement de la démence.