L'IRM de fraction graisseuse révèle des lésions musculaires cachées dans la myopathie mitochondriale

Les myopathies mitochondriales comptent parmi les maladies musculaires héréditaires les plus hétérogènes sur le plan clinique, allant d'une simple intolérance à l'effort à une faiblesse progressive sévère, selon que la variante causale siège dans l'ADN mitochondrial (ADNmt) ou dans des gènes nucléaires tels que <em>POLG</em>, <em>TK2</em> ou <em>TWNK</em>. Cette hétérogénéité a rendu extrêmement difficile la conception d'essais cliniques ou le suivi objectif de la progression de la maladie. Les biomarqueurs sanguins conventionnels, comme la créatine kinase (CK), sont souvent normaux ou seulement légèrement élevés, et même le GDF-15 — un marqueur de stress mitochondrial de plus en plus utilisé dans cette maladie — ne reflète pas de manière fiable les lésions musculaires structurelles. Cette étude s'est demandé si la fraction graisseuse en IRM quantitative pouvait combler ce manque.

Des chercheurs de l'Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid ont recruté 49 adultes (âge moyen à l'IRM : 50,0 ± 12,3 ans ; âge moyen à l'apparition des symptômes : 26,3 ± 15,1 ans ; durée médiane de la maladie : 23 ans) atteints d'une myopathie mitochondriale primaire (MMP) confirmée génétiquement. Les sous-groupes génétiques comprenaient des délétions uniques à grande échelle de l'ADNmt (n=19), des mutations ponctuelles de l'ADNmt (n=10), des variants <em>POLG</em> (n=8), des variants <em>TK2</em> (n=8) et des variants <em>TWNK</em> (n=4). Les phénotypes cliniques ont été classés en intolérance à l'effort sans faiblesse manifeste (n=7), ophtalmoplégie externe progressive isolée (OEP ; n=16), OEP-plus (n=16) et myopathie progressive (n=8). Tous les participants ont bénéficié d'une IRM standardisée des membres inférieurs sur un système à 1,5 Tesla, comprenant des séquences conventionnelles pondérées en T1 et une acquisition de fraction graisseuse 3D mDIXON-QUANT à 6 échos. Des radiologues ont tracé manuellement des régions d'intérêt dans 15 muscles de la ceinture pelvienne et de la cuisse sur trois niveaux anatomiques, et un score de fraction graisseuse total (FF sum) a été calculé sur l'ensemble des muscles.

Les muscles les plus atteints selon la PDFF médiane étaient le tenseur du fascia lata (31 %), le grand fessier (30 %), le sartorius (25 %) et le gracile (20 %) — un pattern essentiellement proximal et postérieur, cohérent avec la distribution myopathique connue dans la MMP. Le FF sum était fortement et inversement corrélé au score de force musculaire MRC (r = −0,567, p < 0,0001) et à la North Star Ambulatory Assessment (r = −0,731, p < 0,0001), positivement corrélé au temps au test de course des 100 mètres (r = 0,629, p < 0,0001) et inversement corrélé à la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (r = −0,311, p = 0,0476). Un résultat particulièrement notable était la forte corrélation inverse avec la créatinine sérique (r = −0,715, p < 0,0001), qui reflète le fait qu'une substitution graisseuse musculaire plus importante laisse moins de masse musculaire fonctionnelle pour produire de la créatinine. En revanche, ni la CK ni le GDF-15 n'étaient significativement corrélés au FF sum, ce qui suggère que la PDFF capte une dimension de la charge morbide que les marqueurs circulants ne détectent pas.

Parmi les génotypes, le déficit en <em>TK2</em> produisait la substitution graisseuse la plus importante, avec une atteinte particulièrement sévère du grand fessier et du gracile (p < 0,001 par rapport aux autres génotypes). Parmi les phénotypes, la myopathie progressive présentait l'infiltration graisseuse globale la plus élevée (p < 0,001 par rapport aux autres phénotypes), tandis que l'intolérance à l'effort — souvent considérée comme un phénotype bénin — affichait une fraction graisseuse plus élevée que l'OEP isolée (p = 0,033), révélant une atteinte musculaire structurelle infraclinique que l'examen clinique seul risquerait de sous-estimer. Le score visuel semi-quantitatif de Mercuri concordait bien avec les classements de la PDFF, validant l'approche quantitative par rapport à un étalon-or établi.

Ces résultats ont des implications directes pour la conception d'essais dans les maladies mitochondriales. Le déficit en <em>TK2</em> disposant désormais d'un traitement approuvé (supplémentation en déoxynucléosides) et plusieurs médicaments expérimentaux étant en développement pour d'autres sous-types de MMP, un biomarqueur d'imagerie sensible, reproductible et capable de discriminer les génotypes est urgent. La PDFF satisfait à nombre de ces exigences : elle est indépendante des paramètres du scanner, très reproductible entre les sites et capable de détecter la substitution graisseuse avant tout déclin fonctionnel manifeste. Les auteurs reconnaissent que cette étude transversale ne permet pas d'établir la sensibilité aux changements longitudinaux, et que des données prospectives sur l'histoire naturelle de la maladie sont nécessaires avant que la PDFF puisse être formellement validée comme critère d'évaluation dans les essais cliniques.