Des siARN modifiés réduisent au silence les protéines mutantes dans les maladies à polyglutamine sans endommager les cellules saines

Les maladies à polyglutamine (polyQ) constituent une famille de neuf troubles neurodégénératifs héréditaires — incluant la maladie de Huntington, l'SBMA et plusieurs ataxies spinocérébelleuses — causés par des expansions pathologiques de répétitions CAG dans des gènes distincts. Les protéines toxiques qui en résultent s'accumulent dans les neurones, provoquant un déclin moteur et cognitif progressif. Les thérapies à base d'acides nucléiques existantes, qui silencent de manière globale les gènes responsables, risquent d'appauvrir la protéine sauvage, laquelle remplit des fonctions cellulaires essentielles — un inconvénient qui a contribué à l'échec de plusieurs essais cliniques.

Pour y remédier, des chercheurs de l'Université de Nagoya et d'institutions collaboratrices ont conçu des siRNAs intégrant des modifications par acide nucléique sérinol acyclique (SNA) — remplaçant le squelette ribose sucre-phosphate par un échafaudage 2-aminopropane-1,3-diol à des positions stratégiques. Des insertions SNA ont été placées en position centrale (position 9 à partir de l'extrémité 5′ du brin antisens) ainsi qu'aux deux extrémités, afin de combiner sélectivité allélique et résistance aux nucléases. Un criblage systématique à l'aide de rapporteurs NanoLuc luciférase portant des répétitions CAG normales ou expansées du récepteur aux androgènes (AR) a permis d'identifier S9-SNA comme candidat principal.

Dans des fibroblastes humains issus de patients atteints de SBMA (AR Q52) et de témoins sains (AR Q18), S9-SNA à des concentrations de 2,5–25 nM a supprimé l'AR mutant de 70–80 %, tout en ne réduisant l'AR sauvage que d'environ 20–50 %, définissant ainsi une fenêtre thérapeutique significative. Des expériences parallèles sur des fibroblastes de patients atteints de SCA3 ont démontré une diminution de ~60–70 % de l'ataxine-3 mutante contre ~20–30 % pour la forme sauvage, sans induire de saut de l'exon 10 d'ATXN3 — un effet hors-cible connu de certaines approches antisens. De manière notable, le siRNA n'a pas modifié les taux de huntingtine ni de la protéine de liaison TATA, indiquant une faible activité hors-cible.

In vivo, S9-SNA a été administré par voie intracérébroventriculaire (ICV) à des souris modèles néonatales et adultes de SBMA. L'imagerie de fluorescence a confirmé une distribution étendue dans le système nerveux central sans accumulation hépatique détectable, surmontant ainsi les limitations de biodistribution associées à l'administration par nanoparticules lipidiques. Une seule injection ICV a réduit l'AR mutant dans la moelle épinière d'environ 50 % à une semaine ; les effets ont persisté pendant au moins quatre semaines. Dans des études portant sur le phénotype pathologique, S9-SNA a atténué la dégénérescence neuromusculaire, réduit l'agrégation intranucléaire de protéines polyQ, amélioré les performances motrices et prolongé l'espérance de vie chez les souris AR97Q. Des bénéfices histopathologiques comparables ont été observés dans un modèle murin de SCA3, démontrant une applicabilité transversale aux différentes maladies.

Ce travail se distingue par la combinaison de trois propriétés souhaitables au sein d'une seule molécule : la sélectivité allélique (préservation de la protéine sauvage), une large distribution dans le système nerveux central par injection ICV sans vecteur nanoparticulaire, et une action durable à partir d'une dose unique. Ces caractéristiques répondent collectivement aux obstacles majeurs qui ont jusqu'à présent empêché les thérapies à base d'acides nucléiques ciblant les maladies polyQ d'obtenir une approbation clinique.