Les peptides mitochondriaux MOTS-c et Humanin bloquent la fonte musculaire induite par les stéroïdes

Les glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone comptent parmi les anti-inflammatoires les plus prescrits dans le monde, mais leur utilisation prolongée entraîne une fonte musculaire squelettique sévère. Ce phénomène passe principalement par une régulation à la hausse, médiée par le récepteur aux glucocorticoïdes, des ligases E3 ubiquitine — MURF1 et MAFbx — qui marquent les protéines musculaires en vue de leur dégradation. Trouver des contre-mesures sûres et ciblées constitue un besoin clinique majeur non satisfait, en particulier pour les patients sous corticothérapie chronique.

Cette étude, menée par l'UCLouvain et des institutions partenaires, a utilisé des myotubes primaires humains entièrement différenciés issus de biopsies du quadriceps de jeunes donneurs sédentaires, afin de déterminer si deux peptides dérivés des mitochondries (MDPs) — la S14G-humanine (HNG) et le MOTS-c — pouvaient prévenir l'atrophie musculaire induite par la dexaméthasone. Les cellules ont été prétraitées avec 10 μM de chaque peptide pendant 6 heures avant une co-incubation de 24 heures avec 10 μM de dexaméthasone. Les paramètres mesurés comprenaient la morphologie des myotubes (surface et indice de fusion par immunocytochimie), l'expression génique des atrogènes et des marqueurs mitochondriaux (qRT-PCR), ainsi que la signalisation au niveau protéique (Western blot pour Akt, NF-κB, STAT3, la caspase-3 et les complexes OXPHOS).

La dexaméthasone a induit une atrophie robuste : la surface des myotubes a chuté de manière significative, l'indice de fusion a diminué, et les niveaux d'ARNm de MURF1 et de MAFbx ont nettement augmenté. L'ARNm de PGC1α a paradoxalement été élevé par la dexaméthasone, ce qui reflète probablement une réponse compensatoire au stress mitochondrial. Le co-traitement par MOTS-c a complètement inversé la perte de surface des myotubes et de l'indice de fusion, augmenté la phosphorylation d'Akt (signal anabolique et de survie clé), atténué sélectivement la surexpression de MURF1 sans affecter MAFbx, et supprimé la phosphorylation de STAT3 — un facteur de transcription impliqué dans le catabolisme musculaire et l'inflammation. HNG a préservé la surface des myotubes et supprimé également l'activation de STAT3, mais n'a pas réussi à restaurer l'indice de fusion ni à normaliser l'expression des ligases E3, ce qui suggère un mécanisme protecteur plus étroit, possiblement limité à des actions anti-apoptotiques ou au niveau membranaire, plutôt qu'une signalisation anti-catabolique complète.

Aucun des deux peptides seuls (sans dexaméthasone) n'a significativement modifié la morphologie basale ni la signalisation, ce qui indique des effets cible-spécifiques plutôt que non spécifiques. Les niveaux protéiques des complexes OXPHOS n'ont pas été significativement modifiés par aucun des traitements, et les niveaux de caspase-3 sont restés inchangés, indiquant que l'atrophie observée n'était pas principalement de nature apoptotique. Les données relatives au MOTS-c pointent collectivement vers un mécanisme à plusieurs niveaux : renforcement de la signalisation de synthèse protéique dépendante d'Akt, inhibition sélective de la protéolyse médiée par MURF1, et atténuation de la transcription catabolique pilotée par STAT3.

Ces résultats démontrent pour la première fois que le MOTS-c et HNG peuvent atténuer l'atrophie induite par les glucocorticoïdes dans des cellules musculaires humaines primaires. Le MOTS-c s'impose comme le candidat le plus efficace, offrant une stratégie biologiquement cohérente et multi-cibles contre la myopathie aux stéroïdes. Étant donné que les niveaux circulants de MOTS-c diminuent avec l'âge et dans le cadre des maladies métaboliques, une supplémentation pourrait être particulièrement prometteuse pour les patients âgés ou atteints de maladies chroniques nécessitant une corticothérapie.