Le métabolisme mitochondrial alimente l'inflammation de la sénescence cellulaire par un interrupteur épigénétique

Les cellules sénescentes peuvent contribuer à l'inflammation chronique via le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). L'ADN mitochondrial cytosolique active la signalisation cGAS–STING et des facteurs de transcription inflammatoires. Cette étude met en évidence une couche métabolique complémentaire : les mitochondries fournissent de l'acétyl-CoA, qui soutient l'acétylation des histones et la transcription robuste des gènes du SASP.

Les auteurs ont éliminé les mitochondries de fibroblastes humains sénescents induits par irradiation, en utilisant des cellules IMR90 exprimant Parkin et un traitement par CCCP. La viabilité cellulaire n'a pas été affectée, mais la respiration mitochondriale et le contenu en protéines mitochondriales ont disparu. H3K27ac, une modification des histones associée à une chromatine accessible, a diminué au niveau de loci inflammatoires. Une signature SASP de 51 gènes, induite pendant la sénescence, a été supprimée après l'élimination des mitochondries ; IL6 et CCL2 ont montré des diminutions coordonnées de l'acétylation des histones et de l'expression génique.

La supplémentation en acétate a augmenté la disponibilité de l'acétyl-CoA et l'acétylation nucléaire, et a induit des gènes inflammatoires sans modifier l'expression de p16 ou p21. Dans une expérience de sauvetage distincte, l'acétate a augmenté l'acétylation des histones et restauré partiellement un sous-ensemble du programme SASP dans des cellules sénescentes déplétées en mitochondries.

Les composants du transporteur mitochondrial du pyruvate, MPC1 et MPC2, étaient surexprimés dans les sénescences induites par irradiation, par doxorubicine et réplicative. L'inhibition pharmacologique par UK5099 a supprimé l'expression et la sécrétion des gènes du SASP sans lever l'arrêt du cycle cellulaire. Par ailleurs, la délétion de MPC1 par CRISPR–Cas9 a réduit l'expression de facteurs du SASP, dont IL6 et IL8.

SLC25A1, qui exporte le citrate mitochondrial pour sa conversion en acétyl-CoA cytosolique, était lui aussi surexprimé dans la sénescence. Sa délétion génétique a réduit l'expression des gènes du SASP sans modifier l'expression des inhibiteurs de CDK ni l'arrêt du cycle cellulaire. L'inhibiteur de SLC25A1 CTPI2, testé à 15 et 30 μM, a produit une suppression dose-dépendante des composants du SASP. Les effets rapportés des traitements n'ont modifié ni les régulateurs du cycle cellulaire, ni la localisation de HMGB1, ni les foyers de dommages à l'ADN, ni les marqueurs de prolifération. Le résumé indique en outre que l'inhibition de SLC25A1 réduit l'acétylation des histones au niveau des loci du SASP.

La source décrit la perturbation métabolique comme supprimant l'expression du SASP malgré une signalisation persistante de l'ADN mitochondrial cytosolique. Cela soutient un modèle dans lequel la signalisation inflammatoire et la régulation métabolique–épigénétique coopèrent pour piloter l'expression du SASP ; cela n'établit pas que ces voies soient totalement indépendantes.

Chez des souris âgées, l'inhibition de SLC25A1 a réduit l'accessibilité de la chromatine au niveau des loci du SASP, atténué l'inflammation et amélioré l'espérance de vie en bonne santé. L'extrait fourni ne comprend pas les méthodes détaillées chez l'animal, la durée du traitement, les résultats selon le sexe ni les critères fonctionnels ; ces aspects ne peuvent donc pas être évalués ici.

Ces résultats identifient un point de contrôle métabolique capable de supprimer l'inflammation associée à la sénescence sans inverser la sénescence cellulaire. Les données sont précliniques, le sauvetage par l'acétate était partiel, et l'extrait disponible n'établit ni la sécurité chez l'humain, ni la posologie, ni l'efficacité, ni une prolongation de l'espérance de vie.