Les mitochondries encodent un puissant peptide immunitaire qui combat les bactéries et programme les macrophages

Pendant des décennies, le système immunitaire a été considéré comme le produit exclusif de l'expression des gènes nucléaires. Cette étude renverse cette hypothèse en démontrant que le génome mitochondrial humain code un peptide de défense de l'hôte fonctionnel — le MOTS-c (mitochondrial open reading frame from the 12S rRNA type-c) — une microprotéine de 16 acides aminés dotée d'une activité antibactérienne directe et immunomodulatrice.

Le raisonnement s'appuie sur la théorie endosymbiotique : les mitochondries descendent d'anciennes protéobactéries, et les proto-mitochondries primitives codaient vraisemblablement des facteurs immunitaires pour gérer le nouveau partenariat cellulaire ainsi formé. Conformément à cette logique évolutive, les auteurs montrent que le MOTS-c est structurellement amphipathique et cationique — des propriétés caractéristiques des peptides de défense de l'hôte (PDH) classiques qui permettent la perturbation des membranes des pathogènes bactériens.

Des tests d'élimination bactérienne in vitro ont démontré que le MOTS-c cible directement aussi bien E. coli à Gram négatif que le SARM à Gram positif, en partie via des interactions de ses domaines hydrophobes et cationiques avec les membranes bactériennes. La preuve mécanistique de cette perturbation membranaire a été apportée par des tests de perméabilité membranaire et des analyses structurales. De manière déterminante, dans un modèle murin de péritonite aiguë à SARM, l'administration exogène de MOTS-c a complètement neutralisé l'infectiosité bactérienne, établissant ainsi une efficacité antibactérienne in vivo.

Sur le plan immunomodulateur, l'expression endogène du MOTS-c dans des monocytes humains primaires a été induite par trois stimuli immunitaires distincts : l'interféron gamma (IFNγ), le lipopolysaccharide (LPS) et les signaux de différenciation monocyte-macrophage. Ce lien avec l'interféron est particulièrement notable, car il inscrit le MOTS-c au sein d'une voie d'induction antimicrobienne bien établie. Lorsque du MOTS-c exogène a été appliqué lors de la différenciation de monocytes murins primaires, les macrophages obtenus présentaient un profil transcriptomique distinct, enrichi en voies de présentation des antigènes et de signalisation IFN, une phagocytose et une élimination bactériennes améliorées, ainsi qu'un état métabolique modifié par rapport aux macrophages témoins.

Ces résultats positionnent collectivement le MOTS-c comme le premier peptide PDH codé par les mitochondries de sa catégorie et suggèrent que le système immunitaire est co-encodé par les génomes nucléaire et mitochondrial — un changement de paradigme aux implications considérables pour le développement de médicaments antimicrobiens, l'immunologie et notre compréhension de la biologie mitochondriale dans le vieillissement et la maladie.