La metformine cible le cancer du sein par les voies de l'insuline et du métabolisme tumoral

Le cancer du sein demeure le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes dans le monde, et la dérégulation métabolique — notamment l'hyperinsulinémie et la résistance à l'insuline — est de plus en plus reconnue comme un facteur moteur de la croissance tumorale et de la progression de la maladie. Cette revue narrative de 2025 signée Alim et Akalanka, publiée dans <em>Breast Cancer Research</em>, examine de façon critique le potentiel anticancéreux de la metformine et de ses dérivés biguanides, en situant leurs mécanismes d'action dans des contextes à la fois métaboliques systémiques et intrinsèques à la tumeur.

Les données épidémiologiques sont convaincantes : les patientes diabétiques traitées par metformine présentent un risque de développer un cancer du sein inférieur jusqu'à 24 % dans les analyses ajustées sur l'IMC, et une réduction allant jusqu'à 56 % avec une utilisation à long terme dans certaines populations. Une méta-analyse portant sur plus de 5 000 patientes a établi une association entre la metformine et une réduction de 47 % de la mortalité toutes causes confondues (HR 0,53), ainsi qu'une amélioration de 65 % de la survie globale après ajustement sur le statut des récepteurs hormonaux. Des taux de survie à cinq ans de 91,9 % contre 59,1 % chez les non-utilisatrices de metformine ont été rapportés dans des cohortes prospectives de patientes diabétiques. Toutefois, les auteurs soulignent que ces chiffres frappants proviennent principalement de populations diabétiques et d'études prospectives, tandis que les données rétrospectives et les cohortes non diabétiques révèlent des associations plus faibles ou nulles.

Sur le plan mécanistique, la metformine agit à deux niveaux. Au niveau systémique, elle supprime la gluconéogenèse hépatique et améliore la sensibilité périphérique à l'insuline, réduisant ainsi la circulation de l'insuline et de l'IGF-1, et diminuant par conséquent les signalisations mitogènes et anti-apoptotiques dans les cellules épithéliales mammaires. Au niveau tumoral, la metformine inhibe le complexe I mitochondrial, ce qui élève le rapport AMP/ATP et active l'AMPK, laquelle inhibe à son tour la voie mTOR, perturbe le métabolisme aérobie et induit l'apoptose par stress métabolique. L'absorption cellulaire dépend de manière critique du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), surexprimé dans les cellules malignes et les cellules souches du cancer du sein, conférant ainsi un certain degré de sélectivité tumorale.

Les dérivés de la metformine — notamment la phenformine, la buformine, les analogues sulfonamides, les complexes métalliques à base de Schiff et les formulations conjuguées sur nanoplateforme — étendent davantage ces mécanismes. La phenformine présente une puissance supérieure in vitro et in vivo, en particulier dans les modèles triple-négatifs et HER2-positifs, en inhibant plus agressivement le métabolisme mitochondrial. De nouveaux biguanides synthétiques induisent un arrêt du cycle cellulaire en phases G0/G1 et G2/M et inhibent la migration des cellules cancéreuses. Les formulations plus récentes recourant à des nanoparticules et à des stratégies de promédicaments visent à surmonter la biodisponibilité tumorale limitée de la metformine. Des interactions létales synthétiques ont été observées lorsque des dérivés biguanides sont associés à des inhibiteurs de Src, des inhibiteurs de l'oxydation des acides gras ou des inhibiteurs de PARP dans les tumeurs présentant un déficit en recombinaison homologue.

Malgré ces résultats prometteurs, la revue met en lumière des lacunes importantes. L'utilisation clinique de la phenformine est limitée par le risque d'acidose lactique. Les grands essais cliniques randomisés — y compris ceux menés chez des femmes atteintes de cancer du sein non diabétiques — ont donné des résultats incohérents, et la transposition de l'efficacité préclinique en bénéfice oncologique tangible demeure incertaine. Des stratégies de biomarqueurs permettant d'identifier les patientes susceptibles de répondre au traitement (par exemple, sur la base de l'expression d'OCT1, des taux d'insuline basaux ou du phénotype métabolique tumoral) sont urgemment nécessaires. Les auteurs concluent que la metformine et ses dérivés offrent de réelles perspectives en tant que thérapies métaboliques de précision dans le cancer du sein, mais que des essais rigoureux en phases précoces guidés par des biomarqueurs, ainsi que des schémas thérapeutiques combinés optimisés, constituent les prochaines étapes indispensables.