Metformine pour le prédiabète chez les femmes périménopausées : ce que montrent les données probantes

Le prédiabète a plus que doublé en termes de prévalence au cours des deux dernières décennies : en 2021, 9,1 % de la population mondiale présentait une intolérance au glucose, un chiffre qui devrait atteindre 10 % d'ici 2045. Les femmes affichent des taux plus élevés que les hommes, tant pour l'intolérance au glucose que pour l'hyperglycémie à jeun, et la prévalence du diabète chez les femmes dépasse celle des hommes à partir du groupe des 70-74 ans — un schéma probablement lié à la perte des hormones sexuelles protectrices pendant et après la ménopause. Malgré cette charge, les recherches portant spécifiquement sur la prise en charge du prédiabète chez les femmes en période périménopausique restent rares.

Cette revue narrative, menée par des chercheurs de la National University of Singapore et du National Taiwan University Hospital, couvre quatre domaines : épidémiologie, pharmacologie, pratique clinique et perspectives futures. Les mécanismes de la metformine y sont examinés en détail, notamment l'activation de AMPK dans les hépatocytes et les cellules intestinales, la suppression de la néoglucogenèse via l'inhibition de la PKA, l'augmentation de l'expression du GLUT-4, l'élévation du GLP-1, la modulation du microbiote intestinal (augmentation de l'<em>Akkermansia muciniphila</em> et du <em>Lactobacillus</em>), ainsi que la production du métabolite coupe-faim N-lactoyl-phénylalanine. Le médicament n'est pas métabolisé et est excrété inchangé dans les urines, avec une demi-vie d'environ 5 heures.

L'un des principaux résultats de cette revue est que l'efficacité de la metformine semble varier selon le statut ménopausique. Les femmes préménopausées pourraient en bénéficier davantage, en partie parce que l'estradiol active lui-même AMPK dans le muscle squelettique — la même voie qu'emprunte la metformine —, ce qui suggère des effets synergiques qui s'atténuent après la ménopause. Les différences liées au sexe dans la composition du microbiote intestinal, la distribution des graisses corporelles et les profils de marqueurs inflammatoires modulent également la réponse à la metformine. Le Diabetes Prevention Program (DPP) et l'étude CODYCE sont cités comme données probantes de référence en faveur de la metformine dans le prédiabète, en particulier chez les individus à haut risque pour lesquels les seules modifications du mode de vie s'avèrent insuffisantes.

Au-delà du contrôle glycémique, la revue met en lumière les rôles émergents de la metformine pertinents pour les femmes en période périménopausique : réduction de la testostérone dans le SOPK, atténuation de l'inflammation du tissu mammaire, alternative endométriale à la progestéronothérapie, et modulation des axes hypothalamo-hypophyso-ovarien (HPO) et hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (HPT). Ces effets pléiotropes suggèrent que ce médicament pourrait traiter simultanément plusieurs comorbidités liées à la ménopause. Des agents plus récents comme le tirzepatide sont reconnus comme des alternatives émergentes, mais le profil de sécurité bien établi de la metformine, son faible coût et l'étendue de ses bénéfices maintiennent sa pertinence clinique.

Les auteurs concluent que des essais contrôlés randomisés dédiés aux femmes en période périménopausique et postménopausique sont urgemment nécessaires afin de déterminer la posologie optimale, le moment d'administration en fonction du stade ménopausique, et les stratégies de combinaison avec des interventions sur le mode de vie. Comprendre comment la diminution des œstrogènes modifie la pharmacodynamique de la metformine pourrait ouvrir la voie à des protocoles de traitement plus personnalisés pour une population dont le risque de diabète de type 2 augmente rapidement.