La metformine combat le vieillissement vasculaire en activant une nouvelle voie d'élimination des déchets cellulaires

La sénescence des cellules endothéliales vasculaires est reconnue comme un facteur précoce des maladies cardiovasculaires, contribuant à l'altération de la fonction barrière, à la réduction de l'angiogenèse et à la perturbation de l'homéostasie vasculaire. La sénescence prématurée induite par le stress (SIPS) — déclenchée par des dommages oxydatifs, une inflammation ou des agressions métaboliques — accélère ces processus indépendamment du vieillissement réplicatif. Comprendre comment contrer pharmacologiquement la SIPS présente donc un intérêt thérapeutique considérable.

Cette étude a utilisé le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) pour induire la SIPS dans des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine (HUVECs) in vitro, créant ainsi un modèle de stress oxydatif reproductible. La sénescence optimale a été obtenue à 100 µM de H₂O₂ pendant 2 heures, confirmée par une activité élevée de la SA-β-galactosidase et une régulation à la hausse des marqueurs canoniques de sénescence p16 et p21. La metformine a ensuite été appliquée sur une gamme de doses ; 10 mM s'est révélée optimalement protectrice, réduisant significativement la positivité à la SA-β-gal et supprimant p16/p21 aux niveaux ARNm et protéique sans cytotoxicité.

Au-delà des marqueurs de sénescence, la metformine a significativement restauré les comportements fonctionnels de l'endothélium. Bien que la prolifération (test EdU) ait montré une tendance non significative vers la récupération, les tests de cicatrisation par rayure et de formation de tubes ont démontré des améliorations remarquables : les cellules traitées au H₂O₂ n'atteignaient que 29 % de fermeture de plaie à 24 heures, contre une fermeture quasi complète dans les cellules traitées à la metformine. Le nombre de nœuds tubulaires, la formation de mailles et la longueur totale des tubes ont tous été significativement restaurés. Les protéines angiogéniques Ang-1 et VEGF ont également été régulées à la hausse par le traitement à la metformine, soutenant davantage la récupération vasculaire fonctionnelle.

Au niveau mitochondrial, la metformine a réduit les espèces réactives de l'oxygène (ROS) intracellulaires, préservé la morphologie filamenteuse des mitochondries (en prévenant la fragmentation et l'agrégation périnucléaire), et restauré le potentiel de membrane mitochondrial (MMP) tel que mesuré par les sondes JC-1. Le séquençage du transcriptome (RNA-seq) comparant les cellules traitées au H₂O₂ avec et sans metformine a identifié 359 gènes différentiellement exprimés. L'enrichissement KEGG a impliqué les voies de signalisation MAPK, p53 et FoxO, tandis que l'analyse GO a mis en évidence la réponse au stress et la régulation du cytosquelette. De manière cruciale, la metformine a régulé à la hausse TSPAN4 et VAMP2 — des gènes codant pour des protéines essentielles à la biogenèse des migrasomes et à la mitocytose, un mécanisme nouvellement décrit en 2021 par lequel les cellules expulsent physiquement les mitochondries endommagées via des vésicules migrasomales plutôt que de les dégrader par autophagie.

Pour valider l'importance fonctionnelle de la mitocytose, l'équipe a utilisé des siRNA pour silencer TSPAN4, bloquant ainsi la formation des migrasomes. Cette intervention a aboli les effets protecteurs de la metformine contre la SIPS, confirmant que la mitocytose médiée par les migrasomes est mécanistiquement requise pour les bénéfices de la metformine dans ce contexte. Ces résultats positionnent la mitocytose comme une cible thérapeutique prometteuse pour la dysfonction endothéliale et suggèrent que les bénéfices vasculaires bien documentés de la metformine pourraient être en partie médiés par cette voie nouvellement caractérisée. Ce travail ouvre des perspectives pour le développement d'interventions visant spécifiquement à améliorer la mitocytose dans les vaisseaux vieillissants ou soumis à un stress métabolique.