Le stress mental réduit le FGF21 chez les personnes en bonne santé, mais le fait grimper en cas de maladie mitochondriale

FGF21 est une hormone métabolique surtout connue comme biomarqueur du jeûne et des défauts de phosphorylation oxydative mitochondriale (OxPhos). La FGF21 circulante est chroniquement élevée dans les maladies mitochondriales (MitoD) et dans les modèles animaux de détresse chronique, mais on ignorait si un stress psychosocial aigu — sans effort physique — pouvait réguler acutement la FGF21 chez l'être humain. Cette étude comble cette lacune grâce à un protocole expérimental rigoureusement contrôlé.

L'étude MiSBIE (Mitochondrial Stress, Brain Imaging and Epigenetics) a recruté 70 témoins sains et 40 patients atteints de MitoD (15 présentant des délétions à grande échelle de l'ADN mitochondrial ; 25 porteurs du variant m.3243A>G, dont 5 atteints de MELAS). Tous les participants ont effectué une version modifiée du Trier Social Stress Test (TSST) — une prise de parole en public de 5 minutes — vers 13 h, après un déjeuner standardisé. La FGF21 sérique a été mesurée en 8 points de temps allant de −5 à +120 minutes par rapport au début du stresseur, parallèlement au cortisol, à la cortisone, à la DHEA, à la testostérone, à la noradrénaline, à l'adrénaline, à la dopamine et à la sérotonine.

Le principal résultat est une réponse bidirectionnelle frappante de la FGF21 au stress psychosocial aigu. Chez les témoins sains, la FGF21 a diminué en moyenne de 20 % (Δ −13 pg/mL, taille d'effet g=0,75) en 20 minutes, avant de revenir à la normale en 90 minutes. Chez les patients MitoD, la FGF21 a augmenté de 32 % (Δ +181 pg/mL, g=1,17), avec un pic à 90 minutes. Cette divergence était constante dans tous les sous-groupes MitoD et modulée par le statut OxPhos dans des modèles à effets mixtes. Fait notable, la FGF21 au pic de stress était plus fortement corrélée à la sévérité clinique de la maladie (|rs|=0,66–0,71) que la FGF21 à jeun, ce qui suggère que les variations de FGF21 induites par le stress fournissent des informations cliniquement pertinentes au-delà des mesures de base.

Les profils de co-activation neuroendocrinienne distinguaient en outre les deux groupes. Les témoins présentaient des corrélations faibles ou négatives entre la FGF21 et le cortisol/la cortisone, tandis que les patients MitoD montraient des corrélations positives modérées à fortes. La dopamine et la sérotonine étaient corrélées négativement à la FGF21 dans le groupe MitoD, mais pas chez les témoins. À noter que 30 % des témoins sains présentaient une réactivité positive de la FGF21 ressemblant au profil MitoD ; ces individus affichaient des réponses cortisoliques plus élevées, une testostérone plus basse et un pourcentage de masse grasse plus élevé — ce qui suggère que des facteurs de risque métabolique modulent la réponse de la FGF21 au stress même chez des personnes en bonne santé.

Une charge psychosociale chroniquement élevée était également associée à une FGF21 plus haute, en particulier chez les patients MitoD. La solitude, le stress professionnel et une faible satisfaction conjugale étaient positivement corrélés à la FGF21, tandis que la maîtrise de l'environnement et le soutien social y étaient négativement corrélés. Ces résultats ont été validés chez 51 818 participants de la UK Biobank : la séparation/le divorce (P=4,3×10⁻⁷), les difficultés financières (P=6,5×10⁻¹¹) et le faible engagement social et de loisirs (P=2,7×10⁻¹³) prédisaient tous indépendamment les taux de FGF21 après ajustement sur l'âge, le sexe et l'IMC. Les auteurs proposent que des mitochondries saines tamponnent le coût métabolique du stress (permettant une suppression de la FGF21), tandis qu'une altération de l'OxPhos nécessite une régulation compensatoire à la hausse de la FGF21 pour répondre aux besoins énergétiques — recadrant ainsi la FGF21 comme un signal psychométabolique et une hormone du stress mental conditionnée par la santé mitochondriale.