Les hommes et les femmes résistent à la propagation de la protéine tau dans la maladie d'Alzheimer par des voies biologiques différentes
Une étude menée auprès de 872 adultes présentant des dépôts amyloïdes montre que les hommes et les femmes s'appuient sur des facteurs biologiques distincts pour résister à la progression de la protéine tau dans le néocortex.
Résumé
La maladie d'Alzheimer implique deux protéines « collantes », l'amyloïde et la protéine tau. C'est la propagation de la protéine tau depuis la région temporale du cerveau, impliquée dans la mémoire, vers le cortex externe qui est le plus étroitement liée au déclin de la mémoire. Pourtant, certains adultes âgés porteurs d'amyloïde ne présentent jamais cette propagation. À partir d'images cérébrales de 872 adultes amyloïde-positifs, les chercheurs ont voulu savoir si cette résistance se présente de la même manière chez les femmes et chez les hommes. Ils ont élaboré des modèles de prédiction distincts pour chaque sexe et constaté que presque tous les facteurs étaient pondérés différemment. Chez les deux sexes, de meilleurs scores cognitifs et un plus grand volume de l'hippocampe étaient associés à une plus grande résistance. Seulement chez les hommes, une quantité plus faible d'amyloïde et un âge plus avancé étaient liés à la résistance. Ces résultats suggèrent que les femmes et les hommes pourraient emprunter des voies différentes vers la protection, ce qui pourrait orienter de futures stratégies de prévention tenant compte du sexe.
Résumé détaillé
L'accumulation de bêta-amyloïde est nécessaire à la maladie d'Alzheimer, mais c'est la propagation de la protéine tau depuis le lobe temporal médian (LTM) vers le néocortex qui suit de plus près le déclin cognitif. Les auteurs appellent cette transition « caTAUstrophe ». Elle n'est pas inévitable : certains adultes âgés amyloïde-positifs gardent un faible niveau de tau néocorticale. Les femmes présentent des niveaux de tau plus élevés, une accumulation de tau plus rapide et une résilience cérébrale à la tau plus faible que les hommes. La question posée ici était de savoir si la résistance à la tau néocorticale est la même chez les femmes et chez les hommes.
L'équipe a regroupé 872 adultes amyloïde-positifs issus de trois cohortes : A4/LEARN (n=388), ADNI (n=412) et la Harvard Aging Brain Study (n=72). Elle a utilisé une approche d'« apprentissage inversé ». Des modèles de régression elastic net distincts, reposant sur 153 prédicteurs, ont été entraînés uniquement sur les personnes ayant connu la caTAUstrophe (172 femmes, 121 hommes). Chaque modèle prédisait la tau néocorticale attendue chez un sujet « progresseur » typique. Appliqués à 579 participants indépendants (316 femmes, 263 hommes), la résistance était définie comme une tau observée inférieure à la tau attendue.
Les deux modèles différaient fortement. Seules cinq des dix principales variables se recoupaient. Le CDR global, le PACC latent, l'âge et l'origine ethnique étaient importants dans les deux modèles, bien que l'origine ethnique agisse dans des directions opposées. Le MMSE et l'amyloïde pesaient davantage dans le modèle masculin, et l'APOE ε4 pesait davantage dans le modèle féminin. Les comparaisons par bootstrap ont montré que 148 des 153 variables différaient significativement, soit 97,7 % (p ajusté FDR <0,001), dont 140 liées à l'IRM. Dans des analyses de sensibilité appariées sur l'âge et la cognition, 92,2 % différaient encore.
Chez les femmes, de moins bons scores CDR étaient associés à une résistance plus faible (β=−0,22, p<0,01), tandis qu'un meilleur PACC latent (β=0,26, p<0,001) et un plus grand volume hippocampique ajusté au volume intracrânien (β=0,17, p<0,05) étaient associés à une résistance plus élevée. L'âge, le niveau d'études, la tau du LTM, la charge amyloïde et l'interaction entre tau du LTM et amyloïde n'étaient pas associés à la résistance chez les femmes.
Chez les hommes, le CDR (β=−0,32, p<0,001), le PACC latent (β=0,20, p<0,01) et le volume hippocampique (β=0,21, p<0,01) présentaient le même schéma. Deux associations étaient propres aux hommes. Une charge amyloïde plus élevée était associée à une résistance plus faible (β=−0,29, p<0,001), et un âge plus avancé était associé à une résistance plus élevée (β=0,15, p<0,05). Ce résultat sur l'âge va à l'encontre du schéma de risque habituel et doit être reproduit avant toute interprétation.
Les résultats suggèrent que la biologie propre à chaque sexe influence la façon dont la propagation de la tau est contenue, et qu'une modélisation tenant compte du sexe pourrait affiner la prédiction du risque d'Alzheimer et sa prévention. Certaines réserves s'imposent. Les données sont observationnelles : il s'agit donc d'associations plutôt que de facteurs causaux. La résistance est une estimation issue d'un modèle, et les cohortes diffèrent par les traceurs, le traitement des données et la population. La plupart des participants étaient cognitivement normaux et non hispaniques, et l'étude n'a pas testé d'interventions sur le mode de vie ni de traitements médicamenteux.
Principales conclusions
- 872 amyloid-positive adults from A4/LEARN, ADNI, and HABS were analyzed: 293 for model training (172 women, 121 men) and 579 for testing (316 women, 263 men)
- Relative feature importance differed in 97.7% of variables between the female-only and male-only expectation models (FDR-adjusted p<0.001); 148 of 153 variables differed, 140 of them MRI-related
- Sensitivity analyses matching age and cognition still showed differences in 92.2% of variables, so the divergence is not explained by baseline sex differences in those traits
- In both sexes, better latent PACC (women β=0.26; men β=0.20) and larger adjusted hippocampal volume (women β=0.17; men β=0.21) were linked to higher resistance, and worse CDR to lower resistance (women β=−0.22; men β=−0.32)
- Higher amyloid burden was linked to lower neocortical tau resistance in men (β=−0.29, p<0.001) but not in women (β=0.01, p=0.903)
- Older age was linked to higher resistance in men (β=0.15, p<0.05) but not in women (β=−0.03, p=0.615)
- APOE ε4 weighed more heavily in the female expectation model, while MMSE and amyloid weighed more in the male model; only 5 of the top 10 features overlapped
Méthodologie
Il s'agissait d'une analyse transversale d'adultes amyloïde-positifs répartis sur l'ensemble du continuum de la maladie d'Alzheimer, issus des cohortes A4/LEARN, ADNI et HABS, à partir de la TEP tau au flortaucipir, de la TEP amyloïde et d'IRM traitées avec FreeSurfer. Des modèles de type elastic net spécifiques à chaque sexe, incluant 153 prédicteurs, ont été entraînés sur les participants ayant connu la « caTAUstrophe » (amyloïde-positifs et tau néocorticale positifs), en utilisant l'ensemble de leurs visites, la positivité tau étant définie par un modèle de mélange gaussien. Chaque modèle a ensuite été appliqué à un échantillon test indépendant afin d'estimer la résistance, définie comme la différence entre la tau néocorticale observée et la tau néocorticale attendue, avec une étape de correction d'erreur. Les différences d'importance des variables ont été évaluées à l'aide de 1 000 échantillons bootstrap, et les facteurs associés à la résistance ont été testés par régression linéaire ajustée sur l'âge, le niveau d'éducation, l'allèle *APOE* ε4 et la cohorte.
Limites de l'étude
Le schéma de l'étude est observationnel et transversal pour les estimations de la résistance ; les associations ne peuvent donc pas être considérées comme causales, et la résistance est une grandeur issue d'un modèle. Les trois cohortes diffèrent par les traceurs utilisés, les protocoles de traitement des données et la population étudiée, et la plupart des participants avaient une cognition normale et n'étaient pas d'origine hispanique, ce qui limite la généralisabilité des résultats. Le texte fourni était tronqué avant la discussion complète et toute déclaration de conflit d'intérêts ; ces éléments ne sont donc pas rapportés ici.
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