Le parasite du paludisme détourne la protéine CD44 des globules rouges pour renforcer sa propre invasion

Le paludisme tue plus de 600 000 personnes chaque année, et sa forme la plus létale est causée par *Plasmodium falciparum*, qui envahit et se réplique à l'intérieur des globules rouges (GR) humains. Comprendre comment le parasite exploite la biologie de la cellule hôte pour mener à bien l'invasion est essentiel au développement de nouveaux traitements et vaccins.

Cette étude s'est intéressée à CD44, une protéine transmembranaire de surface des GR précédemment identifiée par un criblage génétique par ARNsh orienté (forward genetic shRNA screen) comme facteur hôte requis pour l'invasion par *P. falciparum*. Les chercheurs ont testé un panel de quatre anticorps monoclonaux anti-CD44 ciblant des épitopes extracellulaires distincts afin de déterminer si le blocage de CD44 nuirait à l'invasion. De manière surprenante, aucun des anticorps n'a bloqué l'invasion. Au contraire, l'un d'eux — BRIC 222 — a favorisé l'invasion jusqu'à ~80 % de manière dose-dépendante sur quatre souches de *P. falciparum* génétiquement distinctes et d'origines géographiques différentes, ce qui indique un mécanisme indépendant de la souche.

L'observation mécanistique clé est que l'effet pro-invasif nécessitait une réticulation (cross-linking) de CD44 : le fragment F(ab) de BRIC 222, qui se lie à CD44 mais ne peut pas le réticuler, n'avait aucun effet sur l'invasion ni sur l'agglutination des GR. Le domaine RII recombinant d'EBA-175 — le ligand parasitaire connu pour interagir directement avec CD44 — a également augmenté l'invasion d'environ 50 %, suggérant que le parasite lui-même pourrait exploiter ce mécanisme lors d'une infection naturelle. BRIC 222 et EBA-175 ont tous deux induit une agglutination des GR et modifié l'accessibilité de plusieurs protéines de surface des GR, mesurée par protéomique et cytométrie en flux — en particulier en augmentant l'exposition en surface de la Basigine, le seul récepteur d'invasion essentiel et non redondant ciblé par le complexe PfRH5/PCRCR du parasite. De manière déterminante, BRIC 222 et EBA-175 ont tous deux augmenté la liaison du complexe PfRH5/PCRCR à la Basigine sur des GR intacts, établissant un lien mécanistique direct entre la réticulation de CD44 et une étape en aval essentielle à l'invasion.

La réticulation de CD44 a également induit des modifications de la phosphorylation des protéines du cytosquelette des GR — en particulier la Bande 4.1 et l'adducine — compatibles avec un rôle de signalisation de CD44 en tant que corécepteur. Ces modifications cytosquelettiques sont supposées altérer les propriétés mécaniques de la membrane, facilitant potentiellement la déformation membranaire requise pour l'entrée du parasite. Dans leur ensemble, ces données soutiennent un modèle dans lequel EBA-175 réticule CD44 à la surface des GR lors des premiers contacts d'invasion, remodelant simultanément l'environnement membranaire extracellulaire pour exposer la Basigine et signalisant en interne vers le cytosquelette, coordonnant ainsi et amplifiant l'efficacité des étapes d'invasion ultérieures.

Ces travaux redéfinissent EBA-175 non plus simplement comme un ligand d'adhésion, mais comme un modulateur actif de la physiologie des GR qui prépare la cellule hôte à l'entrée du parasite. Ils mettent également en lumière la réticulation de CD44 comme cible potentielle d'intervention — bien que les stratégies envisagées doivent cibler la fonction de réticulation plutôt que la simple occupation du récepteur.