La protéine macrophagique Trem2 protège les vaisseaux sanguins vieillissants via une voie métabolique impliquant l'IL-13

Le vieillissement vasculaire entraîne une rigidité artérielle, un remodelage et, à terme, des maladies cardiovasculaires, mais les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents restent imparfaitement compris. Les macrophages résidents dans les parois vasculaires subissent une sénescence avec l'âge et peuvent, selon leur état d'activation et le contexte de signalisation, soit favoriser, soit limiter la pathologie vasculaire. Cette étude a interrogé le rôle du récepteur myéloïde Trem2 dans ce processus, en s'appuyant sur des modèles murins de vieillissement et sur une biologie cellulaire mécanistique.

Le séquençage RNA de tissu aortique provenant de souris sauvages âgées de 24 mois comparées à des souris de 2 mois a identifié Trem2 comme l'un des gènes les plus surexprimés dans les vaisseaux âgés, avec une expression confinée aux macrophages, confirmée par qPCR après tri cellulaire par cytométrie en flux. L'immunohistochimie a confirmé l'élévation de la protéine Trem2 dans des coupes aortiques de sujets âgés, et un modèle de remodelage vasculaire induit par l'angiotensine II a également montré une augmentation de Trem2, ce qui suggère que ce récepteur répond de manière globale au stress vasculaire.

Pour tester la signification fonctionnelle, l'équipe a généré des souris présentant une délétion conditionnelle de Trem2 spécifique aux macrophages (T2-cKO) et les a vieillies jusqu'à 24 mois. Les souris T2-cKO présentaient une vélocité de l'onde de pouls (PWV) nettement élevée, indiquant une rigidité artérielle accrue. Des tests ex vivo sur anneaux aortiques ont révélé une contraction altérée induite par la phényléphrine ainsi qu'une relaxation atténuée en réponse à des stimuli endothélium-dépendants (acétylcholine) et endothélium-indépendants (nitroprussiate de sodium). Sur le plan histologique, les aortes des souris T2-cKO présentaient des couches médiales plus épaisses, un dépôt excessif de collagène, des fibres d'élastine fragmentées et une élévation de MMP9. Les marqueurs contractiles α-SMA et SM22α étaient sous-exprimés, tandis que les marqueurs synthétiques/de remodelage (Collagène I, Collagène III, MMP-2) étaient surexprimés, indiquant un changement de phénotype des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) vers un état pro-fibrotique. Le profilage transcriptomique et les tests fonctionnels ont également mis en évidence une inflammation vasculaire et un stress oxydatif amplifiés dans les aortes T2-cKO.

Sur le plan mécanistique, la découverte la plus originale de cette étude est que l'IL-13, sécrétée par les macrophages sénescents, agit comme ligand direct de Trem2 — un récepteur non classique pour cette cytokine. L'engagement IL-13/Trem2 a activé la kinase Syk, qui a phosphorylé et activé le facteur de transcription Sp1 afin de surréguler SLC25A51, un transporteur mitochondrial de NAD⁺. L'augmentation de la disponibilité du NAD⁺ dans les mitochondries a reprogrammé le métabolisme des macrophages vers une production élevée d'alpha-cétoglutarate (α-KG). L'α-KG sécrété a ensuite agi de manière paracrine sur les CMLV pour maintenir leur phénotype contractile et limiter le remodelage pathologique. De manière déterminante, une supplémentation in vivo en α-KG chez des souris T2-cKO âgées a permis de restaurer la rigidité artérielle, la réactivité vasculaire et les marqueurs histologiques du vieillissement, validant ainsi l'importance fonctionnelle de cette voie.

Ces résultats positionnent l'axe IL-13/Trem2/α-KG comme un mécanisme endogène de protection vasculaire qui s'affaiblit en l'absence de Trem2. Ce travail ouvre la possibilité que le renforcement de l'activité de Trem2 ou l'apport exogène d'α-KG puissent constituer des stratégies thérapeutiques contre les maladies vasculaires liées à l'âge. Cependant, l'étude a été conduite exclusivement sur des souris mâles, et la transposition à la biologie vasculaire humaine nécessite une validation.