L'apprentissage automatique identifie six gènes du vieillissement communs à la maladie d'Alzheimer et à l'ostéoporose

La maladie d'Alzheimer (MA) et l'ostéoporose (OP) sont deux maladies de la fin de vie. L'incidence de la MA double tous les cinq ans après 65 ans, et près de la moitié des personnes de 85 ans et plus en sont atteintes. La prévalence de l'OP devrait doubler entre 2010 et 2040. Des travaux antérieurs relient les deux maladies par la stimulation des ostéoclastes par le peptide bêta-amyloïde, le déclin de l'ostéocalcine d'origine osseuse, l'altération de la voie de signalisation Wnt/β-caténine et des cytokines inflammatoires communes telles que le TNF-α et l'IL-6. Cependant, les moteurs moléculaires communs liés au vieillissement n'avaient pas été cartographiés à l'échelle des systèmes.

Les auteurs ont combiné quatre jeux de données de puces à ADN publics de GEO avec 2 285 gènes liés au vieillissement, issus de la base Human Ageing Genomic Resources et de GeneCards. Les cohortes MA étaient GSE132903 (97 cas, 98 témoins) et GSE5281 (87 cas, 74 témoins). Les cohortes OP étaient GSE35958 (5 cas, 4 témoins) et GSE7158 (12 cas, 14 témoins). Chaque jeu de données a été analysé séparément avec limma (P ajustée < 0,05, variation absolue du log2 du rapport d'expression > 0,585) plutôt que regroupé, puis les résultats ont été croisés. L'analyse de réseaux de co-expression de gènes pondérés (WGCNA) a permis d'identifier des modules de gènes liés aux maladies.

L'analyse a identifié 5 889 gènes différentiellement exprimés liés à la MA et 2 348 liés à l'OP, dont 725 communs. La WGCNA a identifié un module brun corrélé positivement à la MA (r = 0,57, P = 5 × 10⁻¹⁵ ; 1 576 gènes) et un module rouge corrélé négativement à l'OP (r = −0,50, P = 0,01 ; 711 gènes). Leur intégration aux résultats d'expression différentielle a produit 1 660 gènes communs, et leur croisement avec les gènes du vieillissement en a laissé 228. Ces gènes étaient enrichis dans les voies PI3K-Akt, de régulation de la longévité, de sénescence cellulaire, FoxO, p53, TNF et d'apoptose. Le réseau d'interactions protéiques a mis en évidence 30 gènes pivots, dont TP53, EGFR, NDUFV1 et UQCRC2.

L'équipe a ensuite construit 130 modèles prédictifs à partir de 11 algorithmes. Un ensemble combinant Lasso et gradient boosting (GBM) a obtenu les meilleures performances, avec des AUC de 0,915 (GBM) et 0,909 (Lasso), et a sélectionné six gènes : EGR1, NFKBIA, UQCRC2, RB1, CREBBP et NDUFV1. Les AUC individuelles allaient de 0,646 (RB1) à 0,853 (NFKBIA). L'analyse SHAP a classé EGR1 (0,104) et NFKBIA (0,095) comme les prédicteurs les plus influents. Un nomogramme à six gènes a montré une calibration acceptable et un bénéfice net à l'analyse de la courbe de décision.

Dans la cohorte GSE33000 (310 MA, 157 témoins), CIBERSORT et ssGSEA ont montré que les gènes pivots étaient corrélés aux profils d'infiltration des cellules immunitaires. Pour la validation expérimentale, des modèles de sénescence induite par le D-galactose ont été utilisés. Les six gènes étaient significativement modifiés dans les neurones hippocampiques de souris HT22. Dans les pré-ostéoblastes de souris MC3T3-E1, EGR1, NFKBIA, UQCRC2 et NDUFV1 ont changé de manière significative, alors que RB1 et CREBBP n'ont pas varié ; la signature est donc en partie spécifique du type cellulaire.

Les résultats désignent l'inflammation, la phosphorylation oxydative mitochondriale, la sénescence et le contrôle du cycle cellulaire comme des axes communs du vieillissement. Les réserves sont importantes. Les jeux de données OP sont très petits, et les jeux de données proviennent de tissus et de plateformes différents. Le nomogramme de la « co-occurrence » a été construit à partir de cohortes distinctes portant chacune sur une seule maladie, et non à partir de patients atteints des deux affections. La validation s'est limitée à l'ARNm dans des lignées cellulaires de souris, avec un modèle chimique de vieillissement, sans test protéique, in vivo ou causal. Les résultats permettent de formuler des hypothèses, mais ne sont pas exploitables en clinique.