Un régime pauvre en protéines réduit la sénescence cellulaire dans le tissu adipeux via FGF21

Le dysfonctionnement du tissu adipeux est une caractéristique centrale du vieillissement et de l'obésité, alimenté en partie par l'accumulation de cellules sénescentes (SnCs) — des cellules qui cessent de se diviser mais libèrent un cocktail toxique de signaux inflammatoires appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). L'élimination ou la prévention de l'accumulation de SnCs constitue une cible active en recherche sur la longévité, et cette étude cherche à déterminer si la restriction protéique alimentaire (DPR) — sans réduction calorique — peut réduire cette charge, et si l'hormone FGF21 est nécessaire à cet effet.

L'équipe a mené trois expériences coordonnées sur des souris mâles C57BL/6. L'expérience 1 a débuté la manipulation alimentaire à l'âge de 3 mois et s'est poursuivie jusqu'à 10 mois, en testant des régimes normaux en protéines, pauvres en protéines, riches en graisses et normaux en protéines, ainsi que riches en graisses et pauvres en protéines. L'expérience 2 a appliqué les quatre mêmes régimes à des souris à partir de 16 mois jusqu'à 22 mois — une cohorte véritablement âgée. L'expérience 3 a exploité des tissus archivés issus d'une étude de longévité antérieure comparant des souris de type sauvage et des souris knockout pour Fgf21, soumises à des régimes contrôle ou pauvres en protéines de 3 à 22 mois. Les dépôts adipeux analysés comprenaient le tissu adipeux blanc inguinal (iWAT), le tissu adipeux blanc épididymaire (eWAT) et le tissu adipeux brun interscapulaire (BAT).

Dans toutes les cohortes, l'alimentation pauvre en protéines a systématiquement réduit l'expression ARNm des marqueurs de sénescence Cdkn1a (p21) et Cdkn2a (p16), diminué la coloration SA-β-galactosidase (SA-βgal) dans des explants d'iWAT, et supprimé plusieurs facteurs du SASP. Dans le modèle d'obésité induite par l'alimentation, le groupe soumis à un régime riche en graisses et pauvre en protéines a présenté une expression génique significativement plus faible liée à la tumorigenèse et à l'arrêt du cycle cellulaire par rapport au groupe contrôle riche en graisses — indiquant que la DPR peut contrecarrer les effets pro-sénescents de l'obésité même dans un contexte alimentaire riche en graisses. Le séquençage RNA et les analyses de voies ont confirmé un remodelage transcriptomique étendu du tissu adipeux, avec des voies GO et KEGG liées à l'arrêt du cycle cellulaire, à l'inflammation et au dysfonctionnement métabolique, toutes régulées à la baisse sous alimentation pauvre en protéines.

L'expérience de knockout de FGF21 a été la plus mécanistiquement déterminante. Les souris Fgf21-KO soumises à un régime pauvre en protéines n'ont pas présenté les bénéfices de réduction de la sénescence observés chez leurs homologues de type sauvage, aussi bien dans le tissu adipeux blanc que dans le tissu adipeux brun. Cela place FGF21 — l'hormone d'origine hépatique connue pour augmenter fortement lors de la restriction protéique — comme effecteur nécessaire reliant la détection des acides aminés alimentaires au remodelage du tissu adipeux et à la suppression de la sénescence. L'étude a également montré que les niveaux sériques d'adiponectine, un marqueur du bon fonctionnement du tissu adipeux, évoluaient parallèlement aux améliorations médiées par FGF21.

Collectivement, ces résultats prolongent les travaux antérieurs montrant que la DPR améliore la santé métabolique et l'espérance de vie chez les rongeurs, et fournissent un mécanisme cellulaire : la réduction de la charge en SnCs dans les dépôts de graisse, pilotée par FGF21. Les données suggèrent que la restriction protéique pourrait compléter ou partiellement se substituer aux stratégies sénolytiques pharmacologiques, avec des implications pour le vieillissement, les maladies métaboliques liées à l'obésité et l'extension de l'espérance de vie en bonne santé.