L'horloge interne du foie régule les signaux de combustion des graisses vers le tissu adipeux

Le foie est la principale usine à protéines de l'organisme : il libère des hormones, des protéines porteuses et des facteurs immunitaires dans la circulation sanguine. Nombre de ces protéines sécrétées fluctuent sur le cycle de 24 heures, mais l'étendue complète de la sécrétion hépatique régulée par le rythme circadien et ses conséquences fonctionnelles sur les tissus distants sont restées mal comprises.

Pour combler cette lacune, l'équipe de recherche a mis au point un test ex vivo validé : du tissu hépatique fraîchement isolé de souris (~100 mg) a été incubé pendant 45 minutes dans un milieu chimiquement défini, continuellement oxygéné au carbogène. Le milieu conditionné obtenu a été concentré et analysé par protéomique DIA LC-MS/MS. La viabilité tissulaire a été confirmée par la stabilité des niveaux d'ATP, l'absence de stabilisation de HIF-1α et une mort cellulaire minimale à l'histologie. La Bréfeldine A a réduit la sécrétion d'environ 50 %, confirmant une sécrétion active dépendante du réticulum endoplasmique et de l'appareil de Golgi. Les échantillons ont été prélevés à deux phases circadiennes et à partir de souris porteuses d'un knockout de Bmal1 spécifique au foie (LiKO).

Le jeu de données protéomiques comprenait plus de 3 000 protéines dans la fraction sécrétée, classées par l'outil OutCyte. Des centaines de protéines ont montré une sécrétion dépendante de l'heure de la journée ou de l'horloge biologique, couvrant les voies de la matrice extracellulaire, immunitaires, redox, xénobiotiques et des acides gras. Des différences selon le sexe ont également été détectées. Un résultat notable est que l'endostatine — un produit de clivage anti-angiogénique de ~20 kDa issu de COL18A1 — était sécrétée à des niveaux plus élevés durant la phase inactive et de jeûne (phase lumineuse). Ce schéma temporel était perdu chez les souris LiKO, suggérant un contrôle direct par l'horloge circadienne. Sur le plan mécanistique, la perte de Bmal1 combinait une répression transcriptionnelle de Col18a1 à un traitement protéolytique dérégulé pour modifier la production d'endostatine.

La validation fonctionnelle a montré que l'administration d'endostatine recombinante à des souris durant la phase de jeûne supprimait l'expression des gènes mitochondriaux dans le tissu adipeux blanc (TAB). Dans des adipocytes 3T3-L1, le traitement à l'endostatine réduisait le taux de consommation d'oxygène — une mesure de la respiration mitochondriale — tout en augmentant simultanément la lipolyse et la libération de glycérol. Ces effets étaient dépendants du temps, ce qui est cohérent avec le contrôle circadien observé in vivo.

Dans leur ensemble, ces résultats établissent un axe endocrinien foie-tissu adipeux dans lequel l'horloge circadienne hépatique régule la sécrétion d'endostatine en la confinant à la phase de jeûne, où elle atténue l'activité mitochondriale des adipocytes et favorise la mobilisation des graisses — des adaptations métaboliques appropriées à un état de jeûne. Ce travail approfondit la compréhension de la façon dont la sécrétion temporelle de protéines coordonne la physiologie inter-organes et identifie l'endostatine comme une hépatokine circadienne à pertinence métabolique.