L'hormone hépatique FGF21 oriente l'appétit protéique après le jeûne, et non le jeûne lui-même

Le jeûne déclenche un programme métabolique bien orchestré qui fait passer l'organisme de la combustion du glucose à la mobilisation des acides gras et à la production de corps cétoniques. Le foie joue un rôle central de coordination, et parmi les gènes hépatiques les plus fortement induits lors du jeûne figure <i>Fgf21</i>, qui code l'hépatokine FGF21. Pendant près de deux décennies, FGF21 a été considéré comme un régulateur maître de la réponse à l'inanition, des études pharmacologiques ayant montré qu'il favorise la cétogenèse, l'oxydation des acides gras et l'homéostasie glucidique. Cependant, la plupart des données antérieures provenaient de modèles de délétion totale de FGF21 ou d'études de surexpression supraphysiologique, ce qui laissait le rôle spécifique du FGF21 d'origine hépatocytaire dans des conditions normales de jeûne mal compris.

Pour combler cette lacune, les auteurs ont généré des souris présentant une délétion spécifique de <i>Fgf21</i> dans les hépatocytes et les ont soumises à des protocoles de jeûne contrôlés. Ils ont réalisé un profilage transcriptomique et métabolomique complet du foie, du tissu adipeux blanc (WAT) et du tissu adipeux brun (BAT), accompagné de mesures de paramètres métaboliques clés incluant la glycémie, les corps cétoniques circulants et les marqueurs de la lipolyse du tissu adipeux.

La conclusion centrale était frappante par sa négativité : la perte du FGF21 hépatocytaire avait un impact minimal sur l'ensemble des adaptations métaboliques classiques au jeûne. L'hypoglycémie induite par le jeûne, la production de corps cétoniques, la lipolyse du tissu adipeux et la reprogrammation attendue de l'expression génique hépatique — incluant les réponses transcriptionnelles médiées par PPARα — étaient toutes préservées chez les souris porteuses de la délétion hépatique de <i>Fgf21</i>. Le transcriptome et le métabolome induits par le jeûne dans le foie, le WAT et le BAT étaient en grande partie indiscernables entre les animaux knock-out et les animaux témoins. Cela plaide fortement en faveur du caractère dispensable du FGF21 hépatocytaire pour les réponses métaboliques fondamentales à la privation alimentaire.

En revanche, lorsque les animaux avaient accès à des régimes séparés par macronutriment après un jeûne, les souris présentant une délétion spécifique de <i>Fgf21</i> dans les hépatocytes montraient une préférence considérablement réduite pour les aliments riches en protéines par rapport aux témoins. Cela révèle que le FGF21 d'origine hépatique fonctionne comme un signal endocrine post-jeûne favorisant l'appétit pour les protéines — un rôle conceptuellement distinct de sa fonction présumée pendant le jeûne lui-même. Cette découverte s'inscrit dans le prolongement des rôles connus de FGF21 dans la préférence pour les macronutriments dans d'autres contextes alimentaires, notamment la restriction protéique, mais situe désormais cette fonction spécifiquement dans la fenêtre de réalimentation faisant suite à la déplétion énergétique.

Ces résultats redéfinissent fondamentalement la biologie du FGF21 hépatocytaire. Plutôt qu'agir comme une hormone de l'inanition coordonnant la réponse métabolique à l'absence de nourriture, le FGF21 d'origine hépatique semble agir comme un signal de sélection des nutriments après la fin du jeûne — orientant l'organisme vers les protéines afin de reconstituer la masse maigre et de soutenir la récupération. Cette distinction a des implications importantes pour le ciblage thérapeutique de FGF21 dans les maladies métaboliques, des analogues pharmacologiques étant en développement clinique pour des pathologies incluant la NASH et l'obésité.