L'hormone hépatique FGF21 génétiquement associée à une réduction de la consommation d'alcool et aux maladies hépatiques alcooliques

La dépendance à l'alcool et la maladie hépatique liée à l'alcool représentent des fardeaux majeurs pour la santé mondiale, avec très peu de pharmacothérapies approuvées. Le FGF21, une hormone métabolique d'origine hépatique, est actuellement en développement clinique pour la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), mais son rôle potentiel dans la réduction de la consommation nocive d'alcool n'avait pas été systématiquement évalué chez l'humain jusqu'à présent.

Cette étude à grande échelle a exploité des données d'association pangénomique issues de quatre grandes biobanques — UK Biobank, FinnGen, Million Veterans Program et GenomALC — regroupant des centaines de milliers d'individus. Par randomisation mendélienne (MR), une méthode utilisant des variants génétiques comme expériences naturelles pour inférer des relations causales, les chercheurs ont évalué si des niveaux de FGF21 déterminés génétiquement influencent la consommation problématique d'alcool, la consommation excessive ponctuelle et la maladie hépatique liée à l'alcool.

Des taux circulants de FGF21 génétiquement plus élevés étaient significativement associés à une moindre consommation problématique d'alcool, à moins d'épisodes de consommation excessive ponctuelle, à une réduction des consommations hebdomadaires et à une probabilité de maladie hépatique liée à l'alcool inférieure de 21 %. De manière cruciale, les analyses de médiation ont montré que ces effets protecteurs étaient portés par des changements comportementaux — réduction de la consommation et amélioration de l'alimentation — ainsi que par un taux métabolique basal plus élevé, et non par des mécanismes hépatiques directs. Une augmentation de 1 écart-type de l'expression hépatique du FGF21 réduisait le risque de maladie hépatique liée à l'alcool de 46 %.

Les analyses au niveau des récepteurs ont désigné l'expression de FGFR3 dans l'hippocampe et de β-Klotho (KLB) dans les ganglions de la base comme médiateurs mécanistiques, suggérant un axe de signalisation foie-cerveau par lequel le FGF21 module les comportements de récompense et de consommation. Par rapport à d'autres cibles thérapeutiques de la MASLD telles que PNPLA3 et HSD17B13, le FGF21 réduisait de façon unique les résultats liés à l'alcool et présentait moins de risques d'innocuité liés à la cible lors d'un balayage phénomique de 1 022 traits.

Ces résultats positionnent les analogues du FGF21 comme des candidats prometteurs à double action — s'attaquant à la fois aux dimensions comportementales et hépatiques de la maladie liée à l'alcool. Les auteurs préconisent des essais cliniques prospectifs et des stratégies de stratification génétique pour optimiser la sélection des patients.