Le lithium se révèle prometteur en tant que thérapie modificatrice de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) touche plus de 6 millions de personnes dans le monde, avec des projections atteignant 12 millions d'ici 2050. Malgré des décennies de recherche, aucun traitement approuvé ne stoppe la neurodégénérescence sous-jacente — la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra et la formation d'agrégats d'α-synucléine. Cette réalité rend urgente la recherche de traitements modificateurs de la maladie. Le lithium, un stabilisateur de l'humeur approuvé pour le trouble bipolaire depuis 1970, est apparu comme un candidat prometteur au repositionnement thérapeutique en raison de ses mécanismes neuroprotecteurs pléiotropiques qui ciblent simultanément de multiples aspects de la physiopathologie de la MP.

La revue détaille six mécanismes clés par lesquels le lithium pourrait modifier la progression de la MP. Premièrement, le lithium inhibe directement la GSK-3β en entrant en compétition avec le magnésium au niveau des sites de liaison à l'ATP, réduisant ainsi l'hyperphosphorylation pathologique de la tau et de l'α-synucléine et ralentissant la fibrillisation. Deuxièmement, en inhibant l'inositol monophosphatase, le lithium déclenche une autophagie indépendante de mTOR, favorisant la clairance lysosomale des protéines mal repliées et des mitochondries endommagées. Troisièmement, le lithium atténue l'activation microgliale et supprime les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6) via les voies dépendantes de NF-κB et de la GSK-3β, réduisant les dommages neuroinflammatoires. Quatrièmement, le lithium active la voie antioxydante NRF2–ARE, régulant à la hausse l'hème oxygénase-1 et la superoxyde dismutase afin de contrecarrer les ROS générés par l'altération du complexe I mitochondrial. Cinquièmement, le lithium atténue la signalisation glutamatergique excitotoxique en réduisant l'entrée de calcium médiée par les récepteurs NMDA et en renforçant la recapture du glutamate. Sixièmement, dans des modèles murins chroniques au MPTP, le lithium augmente la méthylation du promoteur de SNCA, supprimant épigénétiquement l'expression du gène de l'α-synucléine, ce qui est corrélé à une réduction de la perte de neurones dopaminergiques.

Les données précliniques sont abondantes mais hétérogènes. Les schémas posologiques varient de fortes doses aiguës (2–4 mEq/kg) à des régimes chroniques à faibles doses approchant les concentrations sériques humaines de 0,2–0,6 mmol/L. La neuroprotection est généralement plus marquée lorsque le lithium est administré avant l'exposition à la toxine plutôt qu'après l'apparition des symptômes, soulevant la question de savoir si l'utilité du médicament pourrait être principalement préventive. À noter qu'au moins une étude (Yong et al.) n'a trouvé aucune neuroprotection dopaminergique dans le modèle rat 6-OHDA malgré une inhibition confirmée de la GSK-3β, soulignant l'inconsistance entre les modèles et la nécessité de protocoles standardisés.

Sur le plan clinique, une étude de biomarqueurs de 2025 a montré que les patients atteints de MP atteignant des taux sériques de lithium de 0,21–0,56 mmol/L présentaient une réduction médiane de 12,8 % de la chaîne légère des neurofilaments sériques (NfL), un marqueur de la dégénérescence axonale (p = 0,0001). Le lithium à faible dose a également réduit les dyskinésies induites par la L-Dopa de 40 à 50 % chez des souris lésées au MPTP, via l'inhibition de la calpaïne-1. Ces résultats ont conduit le programme International Linked Clinical Trials à initier un essai de phase 1b (NCT06099886) évaluant l'aspartate de lithium chez 35 patients atteints de MP à un stade précoce. Des formulations alternatives — l'orotate de lithium et l'aspartate de lithium — sont à l'étude afin d'améliorer la délivrance au système nerveux central à des expositions systémiques plus faibles.

Des mises en garde importantes subsistent. Le lithium à doses plus élevées (0,8–1,2 mmol/L) comporte des risques de neurotoxicité cérébelleuse et de parkinsonisme iatrogène, et une étude de cohorte rétrospective portant sur 1 749 utilisateurs âgés de lithium a mis en évidence une augmentation de 87 % de l'incidence des prescriptions de médicaments dopaminergiques (HR 1,87), suggérant un possible diagnostic erroné de tremblement induit par le lithium confondu avec la MP. La NfL n'a pas été validée en tant que critère d'évaluation réglementaire pour la MP. Des taux d'abandon de 33 % dans les bras à doses intermédiaires des essais compromettent la généralisabilité des résultats. Des données robustes de phase 3, des évaluations de sécurité à long terme, des protocoles posologiques standardisés et l'identification des sous-groupes de patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement sont tous indispensables avant que le lithium puisse être recommandé comme thérapie modificatrice de la maladie dans la MP.