Le liraglutide ne parvient pas à préserver la fonction des cellules bêta dans le diabète de type 1 de longue date

<p>Même des décennies après le diagnostic, de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1) sécrètent encore de petites quantités d'insuline, mesurées par le peptide C. Cette fonction résiduelle est associée à une glycémie plus stable, à moins d'épisodes hypoglycémiques et à moins de complications. Les agonistes du récepteur du GLP-1 tels que le liraglutide sont de plus en plus utilisés hors AMM dans le DT1 pour contrôler le poids et la glycémie, et quelques essais menés dans le diabète de survenue récente ont suggéré une augmentation de courte durée du peptide C. On ignorait si ces médicaments aidaient les cellules bêta dans le DT1 ancien, et peu d'essais avaient vérifié ce qui se passe à l'arrêt du traitement.</p>

<p>Cet essai en aveugle, contrôlé par placebo, monocentrique et à initiative d'investigateur, mené à Uppsala (Suède), a inclus des adultes atteints de DT1 depuis au moins 5 ans, avec une HbA1c de 45 à 75 mmol/mol et un peptide C à jeun détectable. Sur 88 personnes évaluées, 18 ont été randomisées 1:1 pour recevoir le liraglutide (n = 10) ou un placebo (n = 8) ; 49 échecs de sélection étaient dus à un peptide C insuffisant. Le liraglutide a été titré de 0,6 à 1,8 mg par jour pendant 52 semaines. Des tests standardisés de tolérance à un repas mixte (MMTT) ont été réalisés aux semaines 0, 6, 52 et 65, ce dernier 13 semaines après l'arrêt du médicament. Les participants avaient en moyenne environ 24 ans, avec une durée moyenne de DT1 de 9 à 10 ans.</p>

<p>Le critère d'évaluation principal était la variation de l'aire sous la courbe du peptide C stimulé par le MMTT à la semaine 52. Le liraglutide n'a montré aucun bénéfice par rapport au placebo : la différence ajustée était de −537 pmol·L⁻¹·min (IC à 95 % : −5415 à 4342 ; p = 0,82). L'intervalle de confiance est large : l'essai ne peut donc pas exclure des effets faibles à modérés, dans un sens comme dans l'autre. Deux participants du groupe liraglutide ont arrêté pendant la titration en raison d'une intolérance gastro-intestinale, et 16 ont terminé l'étude. Le peptide C stimulé initial était numériquement plus élevé dans le groupe liraglutide.</p>

<p>Les résultats secondaires étaient contrastés. Le liraglutide a entraîné une perte de poids plus importante (−5,9 kg ; IC à 95 % : −9,8 à −2,0 ; p = 0,007) et un IMC plus bas (−2,05 kg/m² ; p = 0,002). L'HbA1c était plus basse de 7,5 mmol/mol, soit environ 0,7 %, mais la différence n'a pas tout à fait atteint la significativité (p = 0,053). Les doses d'insuline étaient plus faibles sous traitement et ont augmenté progressivement avec le temps (+0,0025 U/kg/jour par semaine ; p = 0,044). L'hypoglycémie de niveau 2 ne différait pas, et il n'y a eu ni hypoglycémie sévère, ni acidocétose, ni pancréatite.</p>

<p>Dans des analyses exploratoires post hoc à modèles mixtes sur les semaines 0 à 65, le peptide C stimulé a diminué plus rapidement avec le liraglutide (différence de pente : −85 pmol·L⁻¹·min par semaine ; IC à 95 % : −155 à −16 ; p = 0,020). Les pentes sous traitement ne différaient pas significativement (semaines 0–52, p = 0,29 ; semaines 6–52, p = 0,08) : le signal dépend donc de la visite post-traitement. Les auteurs n'ont pas pu dire s'il reflète la perte d'un effet du traitement, une altération de la fonction des cellules bêta ou une régression vers la moyenne.</p>

<p>Les principales réserves tiennent à l'ampleur et à la conception de l'essai. Il a été arrêté prématurément en raison d'un recrutement insuffisant, n'a atteint que 18 des 50 participants prévus et manquait de puissance. Le constat d'un déclin plus rapide était post hoc et non ajusté pour la multiplicité des tests, et les données de variabilité glycémique étaient trop incomplètes pour être analysées. Globalement, les résultats ne soutiennent pas l'utilisation du liraglutide comme traitement préservant les cellules bêta dans le DT1 établi, ce qui compte compte tenu de son usage hors AMM croissant. Ils plaident aussi pour des essais plus vastes qui suivent la fonction des cellules bêta après l'arrêt du médicament.</p>