Le composé de réglisse glycyrrhizine inverse les pertes de mémoire liées à la maladie d'Alzheimer chez des souris vieillissantes

La maladie d'Alzheimer (MA) touche des dizaines de millions de personnes dans le monde, mais les traitements modificateurs de la maladie restent limités. La neuroinflammation, induite par l'activation microgliale, est de plus en plus reconnue comme un mécanisme pathologique central, faisant des stratégies anti-inflammatoires des cibles thérapeutiques prometteuses. La glycyrrhizine (GL), dérivée de la racine de réglisse et largement utilisée en médecine traditionnelle chinoise, possède des propriétés anti-inflammatoires connues, mais son impact direct sur la pathologie de la MA n'avait pas encore été étudié de manière systématique.

Cette étude a utilisé des souris SAMP8 (P8), une souche qui développe spontanément un vieillissement accéléré et présente les caractéristiques d'une MA sporadique à début tardif, notamment des déficits mnésiques, une accumulation d'amyloïde-β et une hyperphosphorylation de la protéine tau — ce qui en fait un modèle plus représentatif sur le plan clinique que les modèles transgéniques de MA familiale. Des souris P8 âgées de 40 semaines ont reçu soit de la 18β-GL, soit de la 18α-GL, soit une solution saline pendant 12 semaines ; des souris SAMR1 (R1) du même âge ont servi de témoins sains (n=6 par groupe). La fonction cognitive a été évaluée par un test d'évitement passif par saut de barrière. Les biomarqueurs plasmatiques (α-Klotho, IGF-1, 2′,3′-cGAMP, HMGB1, IL-6, TNF-α) ont été quantifiés par ELISA, et les tissus hippocampiques ont été analysés par immunohistochimie pour Iba1 (microglie), l'amyloïde-β et la protéine tau phosphorylée.

Les souris P8 non traitées présentaient une mémoire de rétention altérée, des taux plasmatiques d'α-Klotho et d'IGF-1 significativement réduits, ainsi que des marqueurs inflammatoires nettement élevés par rapport aux témoins R1. Les deux formes de GL ont significativement restauré les performances mnésiques des souris P8, la 18α-GL produisant de plus grandes améliorations de latence que la 18β-GL. L'administration de GL a élevé les taux d'α-Klotho et d'IGF-1 vers ceux des souris R1 saines, tout en réduisant substantiellement le 2′,3′-cGAMP et le HMGB1 — des médiateurs clés de la voie immunitaire innée cGAS-STING impliquée dans la neurodégénérescence. Les cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNF-α ont également été significativement diminuées, la 18α-GL montrant à nouveau une efficacité supérieure. L'immunohistochimie hippocampique a révélé que la GL supprimait l'activation microgliale (Iba1), réduisait le dépôt de plaques amyloïde-β et diminuait l'accumulation de protéine tau phosphorylée — caractéristiques pathologiques essentielles de la MA.

Le tableau mécanistique qui se dégage suggère que la GL inhibe l'axe inflammatoire HMGB1-cGAS-STING, atténuant ainsi l'activation microgliale et la production de cytokines en aval, ce qui réduit à son tour l'environnement neurotoxique favorisant la pathologie de l'Aβ et de la tau. L'avantage stéréoisomère de la 18α-GL est cohérent avec des rapports antérieurs montrant une plus grande puissance anti-inflammatoire de l'acide 18α-glycyrrhétinique par rapport à son homologue 18β.

Ces résultats positionnent la GL, en particulier la 18α-GL, comme un agent multi-cibles prometteur pour la MA sporadique liée à l'âge. Les réserves incluent la petite taille de l'échantillon (n=6), des cohortes composées exclusivement de mâles, et l'écart de transposition entre les modèles murins et la maladie humaine. La pharmacocinétique humaine et les schémas posologiques optimaux restent également à établir avant toute application clinique.