La leptine favorise la fibrose dans plusieurs organes et son blocage permet d'inverser les lésions

La fibrose des organes — le remplacement progressif du tissu fonctionnel par du collagène cicatriciel — est à l'origine des maladies hépatiques, rénales, pulmonaires et cardiaques au stade terminal, et constitue l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Malgré des décennies de recherche, il n'existe pas de thérapie antifibrotique largement efficace. Cette étude issue du groupe de Philipp Scherer au UT Southwestern Medical Center, publiée dans Science Advances, positionne la leptine comme un régulateur central de la fibrogénèse multi-organes, jusqu'alors sous-estimé, et démontre que sa neutralisation pharmacologique peut prévenir et inverser la fibrose dans des modèles précliniques.

Les chercheurs ont commencé par établir que les récepteurs de la leptine sont fortement exprimés sur les cellules clés de la fibrose — les cellules étoilées hépatiques, les fibroblastes rénaux, les fibroblastes pulmonaires et les fibroblastes cardiaques — et que la leptine stimule directement ces cellules pour produire du collagène I, de la fibronectine et de l'alpha-actine des muscles lisses (αSMA), marqueurs canoniques de l'activation des myofibroblastes. In vitro, la leptine recombinante a augmenté de manière dose-dépendante l'expression des gènes du collagène (Col1a1, Col1a2) et les intermédiaires de signalisation du TGF-β dans les quatre types cellulaires. La neutralisation de la leptine par un anticorps monoclonal de haute affinité nouvellement généré a aboli ces effets à des concentrations nanomolaires.

In vivo, les chercheurs ont utilisé quatre modèles murins bien validés : la fibrose hépatique induite par le tétrachlorure de carbone (CCl4), l'obstruction urétérale unilatérale (UUO) pour la fibrose rénale, la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, et la fibrose cardiaque par surcharge de pression via constriction aortique transverse (TAC). Dans les quatre modèles, les souris obèses induites par l'alimentation (présentant une leptinémie élevée) ont développé une fibrose significativement plus sévère que les témoins maigres. La coloration au rouge Sirius et la quantification de l'hydroxyproline ont montré que les souris obèses présentaient un dépôt de collagène environ 2 à 3 fois supérieur dans tous les organes par rapport aux animaux maigres. L'administration de l'anticorps neutralisant anti-leptine — que ce soit en prophylaxie ou en traitement après l'établissement de la fibrose — a nettement réduit la charge fibrotique. Dans le modèle hépatique CCl4, le traitement par anticorps a réduit la teneur hépatique en hydroxyproline d'environ 55 % par rapport au contrôle isotypique (p<0,001) et a normalisé la surface des cellules étoilées positives pour l'αSMA. Des réductions similaires de 40 à 60 % des marqueurs de fibrose ont été observées dans les tissus rénaux, pulmonaires et cardiaques.

Une expérience mécanistique déterminante a utilisé le blocage périphérique de la leptine chez des souris avec une signalisation centrale de la leptine intacte (obtenu par perfusion intracérébroventriculaire de leptine tandis que la leptine systémique était neutralisée par l'anticorps). La fibrose a été substantiellement réduite même dans ces conditions, confirmant que l'action pro-fibrotique de la leptine est un effet périphérique direct sur les fibroblastes résidents des organes, indépendant du rôle central de l'hormone dans la suppression de l'appétit. L'anticorps anti-leptine n'a également eu aucun effet indésirable sur le poids corporel ou la prise alimentaire des animaux maigres, ce qui suggère une fenêtre thérapeutique favorable.

Sur le plan structural, l'équipe a résolu la structure cristalline du fragment Fab de l'anticorps anti-leptine en complexe avec la protéine leptine, révélant l'épitope au niveau du domaine de liaison au récepteur de la leptine. Cette information structurale explique la haute puissance neutralisante de l'anticorps (KD ~0,3 nM) et fournit un modèle pour l'optimisation future du médicament. Le séquençage de l'ARN en cellule unique des foies fibrotiques des souris traitées par anticorps par rapport aux souris témoins a en outre confirmé que le traitement anti-leptine réduisait spécifiquement la signature génique des myofibroblastes et la co-activation des macrophages inflammatoires, suggérant que l'anticorps interrompt à la fois les composantes fibrotiques et inflammatoires de la cicatrisation.

Pris dans leur ensemble, ces résultats établissent la leptine comme un facteur adipokine unificateur de la fibrogénèse à travers les systèmes d'organes, et proposent la neutralisation de la leptine comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour les maladies fibrotiques associées à l'obésité. L'étude est en grande partie préclinique, et la transposition du blocage de la leptine à l'être humain — chez qui il existe souvent une résistance à la leptine plutôt qu'un simple excès de leptine — nécessitera une investigation clinique approfondie.