La plus grande étude sur les CNV à ce jour cartographie les délétions et duplications génomiques à travers 470 000 vies

Les variants du nombre de copies — grandes délétions et duplications génomiques couvrant des milliers à des millions de paires de bases — comptent parmi les formes les plus importantes de variation génétique humaine, pourtant elles ont historiquement été moins étudiées que les variants mononucléotidiques. Cette étude comble cette lacune en réalisant une étude d'association à l'échelle du phénome (PheWAS) portant sur des CNVs chez 470 727 participants de la UK Biobank, la plus grande analyse de ce type jamais conduite.

L'équipe a identifié les CNVs à partir de données de séquençage du génome entier à l'aide de pipelines informatiques établis, produisant un catalogue exhaustif de délétions et de duplications à travers le génome. Ces variants ont ensuite été testés pour leur association avec des centaines d'événements pathologiques binaires (dérivés de codes CIM et de diagnostics autodéclarés) ainsi qu'avec des traits quantitatifs continus, notamment des biomarqueurs sanguins, des mesures anthropométriques et des phénotypes issus de l'imagerie. Les seuils statistiques ont été soigneusement calibrés pour tenir compte de l'ampleur des tests multiples.

L'étude a répliqué des associations CNV–maladie bien établies, notamment l'association des délétions 22q11.2 avec les cardiopathies congénitales et les troubles psychiatriques, des délétions et duplications 16p11.2 avec l'obésité et les troubles du spectre autistique, ainsi que des CNVs 1q21.1 avec les pathologies neurodéveloppementales. Au-delà de la réplication, l'analyse a révélé des milliers de nouvelles associations — reliant par exemple des CNVs spécifiques à des facteurs de risque cardiométabolique tels que l'IMC, les taux lipidiques et le diabète de type 2, ainsi qu'à des phénotypes immunitaires et rénaux. L'approche à l'échelle du phénome a permis la découverte de CNVs pléiotropiques affectant simultanément plusieurs systèmes d'organes.

Une contribution translationnelle majeure réside dans la cartographie systématique des régions CNVs vers des gènes ciblables par des médicaments. En croisant les loci CNVs avec des cibles médicamenteuses connues et des pipelines thérapeutiques, les auteurs ont créé une ressource permettant de hiérarchiser les régions génomiques pour la découverte de nouveaux médicaments. Les CNVs affectant des gènes sensibles au dosage dans des voies pathologiques établies se sont révélés être des cibles particulièrement exploitables, fournissant des preuves génétiques humaines pour ou contre des hypothèses thérapeutiques.

Les données et résultats sont mis à disposition en tant que ressource publique, enrichissant substantiellement la boîte à outils des chercheurs qui étudient l'architecture génétique des maladies complexes et rares. Les limites incluent la composition majoritairement européenne de la UK Biobank, qui peut réduire la généralisabilité des résultats, ainsi que la difficulté inhérente à résoudre précisément les limites des CNVs à partir du séquençage à lectures courtes. Néanmoins, ce travail établit une nouvelle référence pour l'analyse des variants structuraux à l'échelle des populations et leur traduction en biologie des maladies.