*L. reuteri* façonne l'immunité au-delà de l'intestin — protection contre l'auto-immunité et le cancer

L'industrie des probiotiques trouve ses origines dans les travaux du lauréat du prix Nobel Élie Metchnikoff, qui, à la fin du XIXe siècle, établit un lien entre la longévité des villageois bulgares et leur consommation de lait fermenté à l'acide lactique. Aujourd'hui, les probiotiques représentent un marché mondial de plusieurs milliards de dollars, mais la compréhension mécanistique de la façon dont des souches spécifiques influencent la santé humaine reste incomplète. Cette revue se concentre sur <em>Limosilactobacillus reuteri</em> (<em>L. reuteri</em>) — un commensal Gram-positif, anaérobie facultatif, isolé pour la première fois par Gerhard Reuter en 1962 — en tant qu'organisme modèle pour l'étude de l'immunomodulation induite par les probiotiques, avec un accent particulier sur les contextes de maladies systémiques, notamment l'auto-immunité et le cancer.

Dans sa niche intestinale, <em>L. reuteri</em> renforce l'intégrité de la barrière muqueuse par de multiples mécanismes. Il augmente l'expression des protéines de jonctions serrées (claudine-1, occludine, zonuline-1), stimule la prolifération des cellules souches intestinales Lgr5+ via la voie Wnt/β-caténine, et favorise la différenciation des cellules de Paneth sécrétant des peptides antimicrobiens. Ses métabolites — notamment les exopolysaccharides (EPS), la bile salt hydrolase (BSH), les ligands du récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) et les dérivés de l'indole — suppriment les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β) et favorisent l'expansion des lymphocytes T régulateurs (Tregs) Foxp3+ et RORγt+, maintenant collectivement l'homéostasie immunitaire et prévenant le syndrome de l'intestin perméable.

Au-delà de l'intestin, <em>L. reuteri</em> exerce des effets immunorégulateurs systémiques qui sont hautement dépendants de la souche et du contexte. Dans des modèles de maladies auto-immunes, la supplémentation en <em>L. reuteri</em> a montré des effets protecteurs dans des pathologies telles que le diabète de type 1, la maladie cœliaque et la polyarthrite rhumatoïde — principalement par l'expansion des Tregs et la suppression des voies inflammatoires. Sa production de ligands de l'AhR, notamment l'indole-3-aldéhyde (I3A) et l'acide indole-3-lactique (ILA), module les cellules lymphoïdes innées (ILC3s), favorise la production d'IL-22 et d'IL-10, et reprogramme les cellules T CD4+ en cellules T intraépithéliales doublement positives CD8αα+CD4+ par la régulation à la baisse du facteur de transcription Thpok.

Dans le contexte du cancer, les propriétés immunomodulatrices de <em>L. reuteri</em> constituent une arme à double tranchant. Sa capacité à favoriser l'expansion des Tregs immunosuppresseurs peut inhiber les réponses immunitaires antitumorales, tandis que dans d'autres modèles, il a été montré qu'il renforçait l'immunité anticancéreuse en modulant les cellules dendritiques et l'activité des lymphocytes T cytotoxiques. La revue souligne que <em>L. reuteri</em> et d'autres commensaux peuvent se transloquer vers des sites systémiques — notamment le foie, la rate et les tumeurs extra-intestinales — dans des conditions d'homéostasie et de maladie, engendrant des effets immunitaires dépendants du contexte qui ne sont pas encore entièrement caractérisés.

Les auteurs soulignent que l'hétérogénéité génétique résultant de la co-évolution de <em>L. reuteri</em> avec des hôtes variés est à l'origine de nombre de ces effets souche-spécifiques. Les essais cliniques chez l'homme portant sur <em>L. reuteri</em> ont montré des résultats variables — allant de modestes augmentations des IgA salivaires à l'absence de modifications détectables des profils de cytokines — confirmant que les effets des probiotiques ne peuvent être généralisés entre différentes souches, doses ou contextes pathologiques. Les recherches futures devront tenir compte de la composition du microbiote de l'hôte, de l'état de la maladie et des caractéristiques spécifiques de la souche avant de recommander <em>L. reuteri</em> à des fins thérapeutiques dans les pathologies à médiation immunitaire ou oncologiques.