Klotho relie la santé du cœur, des reins et du foie — et diminue avec l'âge

Klotho est une protéine anti-âge produite principalement par les reins, qui circule dans tout l'organisme et dont le taux diminue normalement avec l'âge et les maladies chroniques. Sa diminution est de plus en plus reconnue comme un mécanisme unificateur à l'origine de l'ensemble des pathologies — maladies cardiovasculaires, insuffisance rénale chronique, dysfonctionnement métabolique et troubles hépatiques — qui coexistent si souvent chez les personnes âgées. Cette revue publiée dans Ageing Research Reviews propose un cadre conceptuel complet pour comprendre comment Klotho relie ces organes entre eux et pourquoi son déclin est important.

Les auteurs décrivent deux axes principaux de signalisation de Klotho. L'axe rénal α-Klotho/FGF23 régule le métabolisme du phosphate et de la vitamine D ; lorsque α-Klotho diminue, FGF23 augmente de façon inappropriée, favorisant la calcification vasculaire, l'hypertrophie cardiaque et la fibrose rénale. L'axe hépatique β-Klotho/FGF19-FGF21 gouverne le cycle des acides biliaires et l'homéostasie énergétique ; sa perturbation contribue à la stéatose hépatique et à la résistance à l'insuline. Ensemble, ces voies forment un réseau cardio-rénal-hépatique-métabolique (CRHM) étroitement interconnecté, dans lequel le dysfonctionnement d'un organe amplifie les lésions des autres.

Les principales conséquences pathologiques d'une déficience en Klotho recensées dans la revue comprennent l'hypertrophie cardiaque, la calcification artérielle, la stéatohépatite non alcoolique, la résistance à l'insuline et le déclin rénal progressif — autant de manifestations caractéristiques du vieillissement biologique accéléré. Les auteurs soulignent que la biologie de Klotho varie selon le tissu, l'isoforme, le sexe, l'âge et le stade de la maladie, ce qui signifie que son rôle est contextuel plutôt qu'uniformément protecteur.

Sur le plan thérapeutique, la revue passe en revue les agents pharmacologiques établis qui modulent Klotho, ainsi que l'exercice physique (un activateur bien documenté de Klotho), la protéine Klotho recombinante, les peptides dérivés de Klotho et les stratégies géniques. Les résultats précliniques sont encourageants, mais la transposition clinique est freinée par la variabilité des dosages et l'absence d'essais randomisés fondés sur des mécanismes d'action.

Les auteurs concluent que Klotho doit être compris comme un marqueur dynamique et un régulateur actif de l'axe CRHM, et non comme un simple interrupteur marche/arrêt. Ils appellent à la standardisation des dosages, à des études de cohorte longitudinales et à des essais randomisés rigoureux avant que les thérapies ciblant Klotho puissent intégrer la pratique clinique courante.