L'hormone Klotho inverse le vieillissement du cœur, des reins et de l'intestin chez la souris

Les tissus vieillissants perdent leur capacité à s'auto-renouveler, en partie parce que les taux circulants d'α-Klotho — une hormone produite principalement par le rein et connue pour ses propriétés anti-âge — chutent considérablement avec l'âge. Cette étude fournit des preuves systématiques, multi-organes, que la déficience en Klotho accélère les phénotypes du vieillissement et que la supplémentation peut les inverser partiellement, en agissant via une voie moléculaire définie.

L'équipe de recherche a utilisé trois groupes de souris : des souris sauvages jeunes (5–6 mois), des souris sauvages âgées (17–23 mois) et des souris âgées hétérozygotes déficientes en Klotho (OKL+/−). Tous les groupes âgés ont reçu soit du sérum physiologique, soit de l'α-Klotho soluble intrapéritonéale quotidienne (0,01 mg/kg/jour) pendant 10 semaines. La BrdU a été administrée avant le sacrifice pour marquer les cellules en division active. Le Klotho sérique a chuté de plus de 12 fois entre les souris sauvages jeunes et âgées ; les souris OKL+/− présentaient des taux encore plus bas. La supplémentation en sKL a restauré de manière mesurable le Klotho circulant, en particulier lorsqu'elle était initiée avant 20 mois.

Dans l'intestin grêle — un tissu à fort renouvellement cellulaire — le vieillissement a réduit les cellules des cryptes positives à la BrdU et a entraîné une expansion des populations de cellules de Paneth et de cellules caliciformes réactives. Les souris OKL+/− ont montré une expansion supplémentaire de ces cellules sécrétoires. La sKL a significativement réduit le nombre de cellules de Paneth et de cellules caliciformes chez les souris OKL+/− et a partiellement restauré la prolifération des cryptes. Dans le rein, le marquage à la BrdU des cellules épithéliales tubulaires a chuté d'environ 50 % entre les souris jeunes et âgées, et a encore diminué chez les souris OKL+/−. Les scores de glomérulosclérose chez les souris OKL+/− approchaient les 50 % d'atteinte modérée à sévère ; la sKL a ramené ce taux à environ 12 % (p<0,001). La fibrose interstitielle, qui avait presque doublé chez les souris OKL+/−, a été significativement réduite par la sKL dans les deux groupes âgés.

Dans le cœur — l'un des tissus les moins régénératifs chez les mammifères — le vieillissement a supprimé les marqueurs cardiomyocytaires BrdU, Ki67 et phospho-histone H3 (pH3), les souris OKL+/− présentant une suppression encore plus marquée. Le traitement par sKL a produit des récupérations remarquables : une augmentation d'environ 5 fois des cardiomyocytes BrdU+ et d'environ 4 fois des cardiomyocytes Ki67+ chez les souris OKL+/−. L'échocardiographie a confirmé des bénéfices fonctionnels : la sKL a significativement réduit la masse ventriculaire gauche et amélioré la fonction diastolique (E'/A') chez les souris OKL+/−, sans modifier de manière significative la fraction d'éjection. L'analyse mécanistique a montré que la sKL régule à la hausse Sirt1, qui à son tour supprime CHK2 — une kinase de point de contrôle qui interrompt la progression du cycle cellulaire en réponse aux dommages de l'ADN — permettant ainsi une plus grande prolifération cellulaire. Les marqueurs de dommages à l'ADNA (γ-H2Ax, ATM) étaient élevés dans les tissus âgés et déficients en Klotho, et réduits par le traitement à la sKL.

Cette étude se distingue par la démonstration qu'une seule hormone circulante influence la prolifération des cellules souches et des cellules progénitrices dans des organes aux taux de régénération radicalement différents, via un axe de signalisation Sirt1-CHK2 conservé. Les implications pour le vieillissement humain et le dysfonctionnement organique lié à l'âge sont significatives, bien que la transposition à partir de modèles murins nécessite une réflexion approfondie.