Une protéine clé, BAG3, découverte comme contrôlant l'élimination des déchets liés à Alzheimer dans les cellules cérébrales

La maladie d'Alzheimer est en partie due à l'incapacité des cellules cérébrales à éliminer des protéines toxiques telles que l'amyloïde bêta. Si les neurones ont concentré l'essentiel de l'attention des chercheurs, les astrocytes — les cellules de soutien abondantes du cerveau — jouent également un rôle essentiel dans l'homéostasie des protéines. Cette étude du Brigham and Women's Hospital et de la Harvard Medical School révèle que BAG3, une protéine impliquée dans l'autophagie sélective assistée par des chaperons, est le coordinateur central du contrôle qualité des protéines dans les astrocytes et est directement pertinente pour la biologie de la maladie d'Alzheimer.

Les chercheurs ont utilisé le séquençage de l'ARN en noyau unique de tissu cérébral humain pour confirmer que BAG3 est exprimée à ses niveaux les plus élevés dans les astrocytes par rapport aux autres types de cellules cérébrales. Ils ont ensuite créé des astrocytes et des neurones humains déficients en BAG3 en utilisant l'édition génique CRISPR/Cas9 sur des cellules souches pluripotentes induites, suivie d'un profilage protéomique et transcriptomique complet. Cette approche a montré que la perte de BAG3 provoquait des perturbations nettement plus importantes dans les astrocytes que dans les neurones.

Les astrocytes dépourvus de BAG3 présentaient une autophagie altérée, une diminution de l'abondance et de l'activité lysosomales, ainsi qu'une réduction de la fonction du protéasome — trois des principaux systèmes d'élimination des déchets de la cellule simultanément compromis. Des études d'interaction protéique ont révélé que BAG3 se lie non seulement à des partenaires connus tels que HSPB8 et les régulateurs du protéasome, mais aussi à VPS35, un composant du complexe rétromère qui régit le trafic des protéines dans les endosomes. La perte de BAG3 a perturbé l'activité du rétromère, modifiant le routage intracellulaire de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP). Lorsque des astrocytes déficients en BAG3 ont été co-cultivés avec des neurones porteurs de mutations APP et PSEN1 associées à la maladie d'Alzheimer, la protéostasie de l'amyloïde bêta s'en est trouvée mesurablement altérée.

L'analyse de tissu cérébral humain post-mortem a confirmé que BAG3 marque un sous-type d'astrocytes réactifs au stress, spécifiquement dans les cerveaux vieillissants, ancrant ces résultats dans la biologie du vieillissement humain.

Ces résultats positionnent BAG3 comme un nœud thérapeutique méritant d'être ciblé dans le cadre des maladies neurodégénératives. Des stratégies visant à renforcer la fonction de BAG3 dans les astrocytes pourraient potentiellement restaurer la capacité d'élimination des protéines dans les cerveaux vieillissants. Parmi les limites, on notera que l'article complet n'était pas disponible pour examen, de sorte que ce résumé est fondé uniquement sur l'abstract.