Un régime pauvre en fer déclenche une voie de stress oxydatif qui prolonge l'espérance de vie des vers

Le vieillissement est modulé par des facteurs génétiques, alimentaires et microbiens, mais les métabolites bactériens spécifiques et les mécanismes qui influencent la longévité de l'hôte restent mal caractérisés. Cette étude a exploité un nouveau proxy — l'expression de FAT-7 chez <em>C. elegans</em>, une stéaroyl-CoA Δ9-désaturase dont les niveaux sont corrélés à l'espérance de vie — pour réaliser un criblage à l'échelle du génome de la bibliothèque de délétions géniques uniques <em>E. coli</em> Keio (~3 985 mutants), suivi d'une validation directe de l'espérance de vie.

Le criblage primaire a identifié 26 mutants d'<em>E. coli</em> (appelés « régimes suppresseurs de FAT-7 ») qui réduisaient significativement la fluorescence FAT-7::GFP chez <em>C. elegans</em>. L'analyse par ontologie des gènes délétés chez la bactérie a révélé un enrichissement en termes liés au transport des électrons et à l'activité oxydoréductase, laissant supposer une perturbation du métabolisme oxydatif. De manière déterminante, les vers <em>C. elegans</em> nourris avec les 26 souches mutantes ont présenté une espérance de vie prolongée lors des tests secondaires, validant la suppression de FAT-7 comme proxy de l'espérance de vie. Les vers ont également montré un développement retardé sous ces régimes.

Le séquençage RNA et les tests biochimiques ont confirmé que les régimes mutants induisaient un stress oxydatif et activaient robustement l'UPRmt chez les vers. La supplémentation avec l'antioxydant N-acétylcystéine (NAC) a complètement aboli la prolongation de l'espérance de vie, établissant que le stress oxydatif — plutôt qu'une réduction de l'apport calorique ou un autre mécanisme — était la cause motrice de la longévité. Des expériences d'épistasie génétique ont démontré que la prolongation de l'espérance de vie nécessitait l'orthologue de Nrf2 SKN-1, la kinase p38 MAPK SEK-1, et l'orthologue du facteur de transcription TFEB/lysosomal HLH-30, tous régulateurs canoniques de la réponse au stress oxydatif.

Sur le plan mécanistique, l'étude a identifié la limitation en fer comme signal unificateur. La supplémentation en fer a rétabli l'expression de FAT-7, supprimé l'activation de l'UPRmt et complètement aboli la prolongation de l'espérance de vie sous les régimes mutants. À l'inverse, la chélation pharmacologique du fer chez des vers nourris avec de l'<em>E. coli</em> normale a reproduit toutes les caractéristiques phénotypiques des régimes mutants : suppression de FAT-7, activation de l'UPRmt et espérance de vie prolongée. Cela place le fer alimentaire au cœur d'un axe métabolique bactéries-hôte reliant l'homéostasie du fer, l'hormèse par stress oxydatif et le vieillissement.

Ces résultats sont importants car ils identifient la séquestration du fer par les bactéries intestinales comme un nouveau signal pro-longévité et démontrent qu'un stress oxydatif modéré d'origine alimentaire peut être bénéfique plutôt que nuisible lorsqu'il transite par les facteurs de transcription appropriés de la réponse au stress. Bien que l'étude soit menée chez <em>C. elegans</em>, la nature conservée de SKN-1/Nrf2, des voies d'homéostasie du fer et de l'UPRmt rend ces résultats potentiellement transposables. Les travaux futurs devront déterminer si des mécanismes analogues opèrent dans le contexte du microbiote intestinal des mammifères.