Les protéines interféron causent de manière causale le vieillissement biologique et la charge de morbidité

Le vieillissement biologique est façonné par de multiples marqueurs en interaction, mais la manière dont l'inflammation chronique entraîne directement le vieillissement épigénétique est restée peu claire. Cette étude comble cette lacune en établissant systématiquement un lien entre le protéome inflammatoire circulant et les horloges épigénétiques basées sur la méthylation de l'ADN dans quatre cohortes : BCG-PRIME (n=384, âge moyen 69 ans), iMed (n=165, âge moyen 72 ans), 300BCG (n=283, âge moyen ~25 ans) et 500FG (n=212, âge moyen ~25 ans). La diversité des tranches d'âge et des états de santé — des jeunes volontaires en bonne santé aux patients âgés présentant au moins une maladie chronique — a permis aux chercheurs de déterminer si des protéines inflammatoires accélèrent le vieillissement biologique de manière générale ou uniquement dans des populations spécifiques.

Quatre horloges épigénétiques ont été appliquées aux profils de méthylation de l'ADN du sang total : Horvath et Hannum (prédictives de l'espérance de vie) et PhenoAge et GrimAge (prédictives de l'espérance de vie en bonne santé). Un résultat préliminaire majeur a révélé que GrimAge et PhenoAge étaient significativement plus fortement corrélées à la fragilité et à la multimorbidité que Horvath et Hannum. L'accélération de GrimAge en particulier était associée à la charge totale de morbidité, à la BPCO et aux pathologies malignes — des associations qui persistaient après ajustement pour le tabagisme. Cela valide l'utilisation des horloges de l'espérance de vie en bonne santé comme indicateurs supérieurs du vieillissement biologique pour la prédiction des maladies.

Sur 64 protéines inflammatoires circulantes contrôlées en termes de qualité, 48 présentaient des associations positives significatives avec l'âge épigénétique après correction pour tests multiples dans la cohorte BCG-PRIME, CXCL9 affichant l'association individuelle la plus forte (GrimAge, p-adj = 4,78×10⁻¹³). De manière cruciale, les associations avec les horloges de l'espérance de vie en bonne santé étaient systématiquement plus fortes et plus larges que celles avec les horloges de l'espérance de vie. Ces résultats ont été répliqués dans les quatre cohortes malgré leurs profils d'âge différents, soulignant ainsi leur robustesse.

Pour établir la causalité, l'équipe a réalisé des analyses de randomisation mendélienne (MR) en utilisant des variants génétiques comme instruments pour les niveaux de protéines circulantes. La MR a démontré que quatre protéines de la voie interféron — CXCL9, CXCL10, CCL11 et IL-18 — augmentent causalement l'accélération de l'âge épigénétique. Ces mêmes protéines étaient également causalement liées à des maladies spécifiques liées à l'âge, notamment la BPCO, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Les chercheurs ont en outre montré que le vieillissement est associé à une capacité de production de cytokines dérégulée : les cellules immunitaires des individus plus âgés présentaient des réponses atténuées ou aberrantes à la stimulation microbienne, ce qui est cohérent avec une immunosénescence partiellement induite par une inflammation chronique liée aux interférons.

L'étude soutient que l'inflammaging lié aux interférons n'est pas simplement un corrélat, mais un moteur mécanistique du vieillissement biologique tel que capturé par les horloges épigénétiques. Cela a des implications thérapeutiques directes : des inhibiteurs existants ou en cours d'investigation de la voie interféron pourraient potentiellement ralentir le vieillissement épigénétique et réduire la charge de multimorbidité. Les mises en garde incluent la nature observationnelle des données de cohorte même avec la MR, la restriction du profilage de la méthylation au sang total (qui peut ne pas refléter le vieillissement spécifique aux tissus), ainsi que le fait que les hypothèses de la MR nécessitent une interprétation prudente dans le contexte des voies inflammatoires pléiotropiques.