Les co-agonistes des incrétines offrent une perte de poids record et des bénéfices cardiovasculaires majeurs

Le système des incrétines — fondé sur les hormones intestinales GLP-1 et GIP, ainsi que sur l'hormone pancréatique glucagon — est devenu la cible médicamenteuse la plus productive en médecine métabolique. Cette revue de données probantes de 2025, réalisée par des chercheurs de l'université Yenepoya, de l'Académie Manipal et de la Manchester Metropolitan University, synthétise les données d'essais cliniques couvrant l'ensemble du spectre des thérapies à base d'incrétines, depuis les mono-agonistes de première génération du récepteur GLP-1 jusqu'aux révolutionnaires poly-agonistes à triple récepteur. Les auteurs s'appuient sur des essais de phase 2 et de phase 3 de référence, des études sur les critères de jugement cardiovasculaires, des méta-analyses et des données émergentes de pipeline afin de cartographier la façon dont chaque génération successive d'agents parvient à une plus grande efficacité avec un éventail élargi de bénéfices cardiométaboliques.

Parmi les mono-agonistes GLP-1 établis, le semaglutide se distingue. Le semaglutide sous-cutané à 2,4 mg par semaine a permis une réduction pondérale de 17,4 % maintenue sur 68 semaines chez des personnes obèses non diabétiques (STEP 4), tout en améliorant les lipides, la tension artérielle et les marqueurs glycémiques. Le semaglutide oral à 50 mg a produit une perte de poids de -15 % contre -2,4 % avec le placebo chez des patients présentant un IMC moyen ≥ 37,5 kg/m². Dans des essais en face à face, le semaglutide a surpassé l'exénatide (-1,5 % contre -0,9 % de HbA1c ; -5,6 kg contre -1,9 kg de poids), le liraglutide et le dulaglutide sur la plupart des critères d'efficacité. L'orforglipron, un agoniste du récepteur GLP-1 non peptidique oral en phase 3, atteint jusqu'à 15 % de perte de poids — second seulement derrière le CagriSema parmi tous les agents GLP-1.

Le tirzepatide, premier double agoniste approuvé des récepteurs GIP/GLP-1, représente un changement radical en termes d'efficacité. Les essais de phase 3 montrent une réduction pondérale moyenne d'environ 20 à 22 % — soit près du double des meilleurs résultats obtenus avec le semaglutide — tout en offrant une réduction supérieure de la HbA1c et un taux notablement plus faible de nausées et de vomissements par rapport aux mono-agonistes GLP-1. Sur le plan mécanistique, l'activation du récepteur GIP dans le tissu adipeux et le système nerveux central agit en synergie avec la signalisation du récepteur GLP-1 pour amplifier la satiété et la dépense énergétique. L'essai SURMOUNT-1 a atteint une réduction moyenne du poids corporel d'environ 22,5 % à la dose la plus élevée de tirzepatide (15 mg) chez des personnes obèses non diabétiques, établissant ainsi un nouveau référentiel pour la perte de poids pharmacologique. Le tirzepatide a également démontré une réduction significative du risque cardiovasculaire dans l'essai SURPASS-CVOT.

Les co-agonistes doubles des récepteurs GLP-1/glucagon représentent la prochaine frontière. L'activation du récepteur au glucagon augmente le métabolisme de base et favorise l'oxydation des graisses hépatiques, en synergie avec les effets du GLP-1 sur l'appétit et la sécrétion d'insuline. Les agents de cette classe — notamment le survodutide, le mazdutide et le pemvidutide — démontrent une perte de poids comprise entre 15 et 20 % dans des essais de phase 2. Les triple agonistes ciblant simultanément les trois récepteurs (GLP-1, GIP, glucagon) produisent les pertes de poids pharmacologiques les plus élevées jamais enregistrées. Le retatrutide, le principal triple agoniste, a permis une perte de poids d'environ 17,5 % à 24 semaines et jusqu'à 24,2 % à 48 semaines dans un essai de phase 2 réalisé chez des adultes obèses non diabétiques — un résultat sans précédent pour tout médicament. L'efocipegtrutide est une deuxième molécule de cette classe, dont les données de phase 2 sont en attente.

Au-delà du poids et de la glycémie, la revue documente des données d'essais sur les critères de jugement cardiovasculaires montrant une réduction significative des MACE avec le liraglutide (LEADER), le dulaglutide (REWIND), le semaglutide sous-cutané (SUSTAIN-6) et l'efpégléniatide (AMPLITUDE-O). L'essai SOUL récent a confirmé que le semaglutide oral à 14 mg réduit les MACE chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie ou d'une maladie rénale chronique. Parmi les autres bénéfices documentés figurent la réduction de la macroalbuminurie et de la progression de la maladie rénale (essai FLOW sur le semaglutide), la résolution de la stéatohépatite métabolique sans aggravation de la fibrose, l'amélioration de la sévérité de l'apnée obstructive du sommeil (indice apnée-hypopnée), ainsi qu'une potentielle réduction de 40 % de l'incidence de la fibrillation auriculaire avec le semaglutide. Les agents de pipeline émergents comprennent le CagriSema (double agoniste GLP-1/amyline atteignant jusqu'à 22,7 % de perte de poids), l'amycrétin et les doubles agonistes PYY/GLP-1.