La thérapie CAR-T in vivo passe du laboratoire à la clinique en tant qu'arme anticancéreuse prête à l'emploi

**Pourquoi c'est important :** Les thérapies CAR-T approuvées ont transformé les résultats pour les cancers du sang en rechute ou réfractaires, mais l'ensemble des 14 produits actuellement approuvés nécessite une fabrication individualisée ex vivo sur plusieurs semaines, coûtant des centaines de milliers de dollars. La thérapie CAR-T in vivo promet de ramener ce processus à une simple injection préparée en un à trois jours, élargissant considérablement l'accès des patients.

**Ce qui a été étudié :** Cette revue exhaustive de 2025, signée Xu et al. (Journal of Hematology & Oncology), dresse un panorama complet du pipeline préclinique et clinique émergent des thérapies CAR cellulaires in vivo. Les auteurs évaluent de manière systématique les vecteurs viraux — vecteurs lentiviraux (LVs) et virus adéno-associés (AAVs) — ainsi que les plateformes non virales, notamment les nanoparticules lipidiques (LNPs), les nanoparticules polymériques (NPs), les véhicules de délivrance bio-inspirés (exosomes, nanoparticules enrobées de membranes cellulaires) et les dispositifs de macroencapsulation. Pour chaque plateforme, ils analysent les stratégies de ciblage, les formats de cargo, les profils d'intégration, l'immunogénicité, la capacité de production à grande échelle et le stade de translation clinique.

**Principaux résultats :** Les LVs demeurent la plateforme intégrative la plus efficace ; le pseudotypage avec les glycoprotéines du virus Nipah (NiV) ou du virus de la rougeole (MV) — plutôt qu'avec le VSV-G à tropisme large — permet une transduction spécifique des lymphocytes T via des ligands dirigés contre CD3, CD4 ou CD8 (scFvs, VHHs ou DARPins). Les MV-LVs ciblant CD4 ont atteint jusqu'à 60 % de transduction des lymphocytes CD4+ in vivo, et des modèles animaux suggèrent que les constructions ciblant CD4 pourraient surpasser celles ciblant CD8, en raison d'un épuisement moindre des lymphocytes T CD4+. Les AAVs permettent une intégration site-spécifique précise lorsqu'ils sont associés à CRISPR-HDR, atteignant une spécificité de ciblage des lymphocytes T CD8+ supérieure à 90 % dans des études murines, bien que leur limite de cargo de 4,7 kb contraigne les constructions CAR de pleine longueur. Les LNPs et les NPs polymériques offrent une expression transitoire non intégrative avec une faible immunogénicité et la possibilité d'administrations répétées ; des LNPs ionisables fonctionnalisées avec des anticorps ciblant les lymphocytes T ont généré des cellules CAR-T fonctionnelles in vivo, capables d'éliminer un lymphome à cellules B dans des modèles murins. Les véhicules bio-inspirés tels que les exosomes et les particules pseudo-virales présentent une immunogénicité extrêmement faible et peuvent traverser les barrières biologiques. Les dispositifs de macroencapsulation permettent une délivrance génique localisée et soutenue directement au site tumoral. La revue souligne que les premiers essais chez l'humain pour les plateformes CAR-T in vivo virales et non virales ont été rapportés en 2025, marquant une transition historique vers l'évaluation clinique.

**Implications :** La convergence d'une spécificité de ciblage améliorée, de charges utiles non intégratives plus sûres (mRNA, ARN circulaire) et d'une fabrication évolutive positionne les thérapies CAR-T in vivo comme successeur potentiel des approches ex vivo — non seulement pour les hémopathies malignes, mais également pour les tumeurs solides et les maladies auto-immunes.

**Mises en garde :** La majorité des données demeurent précliniques, issues principalement de modèles murins susceptibles de ne pas refléter pleinement la complexité du système immunitaire humain. La transduction hors cible, le risque de mutagenèse insertionnelle avec les vecteurs intégratifs, l'immunogénicité envers les capside virales et les obstacles réglementaires propres aux nouvelles plateformes de délivrance constituent des défis non résolus nécessitant une validation clinique rigoureuse.