Immunoïdes : des organoïdes de cellules souches dotés d'un système immunitaire pourraient transformer la recherche sur les maladies

Les études sur l'animal prédisent souvent mal le comportement des médicaments chez l'humain, car la régulation immunitaire diffère d'une espèce à l'autre. Les autorités de régulation ont commencé à réagir : la FDA a publié des recommandations sur les méthodes alternatives innovantes (new approach methodologies, NAMs), et les NIH ont annoncé une initiative visant à les prioriser. Cette perspective se concentre sur un type de NAM, l'« immunoïde », un organoïde ou assembloïde construit à partir de cellules souches pluripotentes humaines et comprenant au moins une lignée de cellules immunitaires fonctionnelle. Comme l'inflammation est le moteur de la plupart des maladies liées à l'âge, ces modèles sont essentiels à la recherche en médecine régénérative et sur les maladies.

Les auteurs ont passé en revue dix ans de littérature et classé les approches en quatre stratégies : ajouter des cellules immunitaires pleinement matures à un organoïde, ajouter des progéniteurs immunitaires, mélanger des progéniteurs de l'organoïde et des progéniteurs hématopoïétiques afin qu'ils se différencient ensemble, et laisser les cellules immunitaires apparaître spontanément au sein de l'organoïde. Le contexte détermine la meilleure option. De nombreux macrophages résidents des tissus, dont la microglie, sont implantés dès l'embryon à partir du sac vitellin ; les approches fondées sur les progéniteurs imitent donc mieux le développement. Les cellules matures, capables de s'activer, conviennent aux modèles d'inflammation aiguë. La plupart des immunoïdes à ce jour utilisent la voie la plus simple, l'ajout de cellules matures à des organoïdes déjà établis.

Le premier immunoïde est apparu en 2017, lorsque des cellules de microglie dérivées de cellules souches ont été ajoutées à des organoïdes cérébraux et ont réagi à une lésion par aiguille. Les immunoïdes couvrent désormais dix types de tissus. Les macrophages alvéolaires dans des modèles pulmonaires ont reproduit la fibrose, permis de tester des inhibiteurs du TGF-β et répondu au LPS et à Mycobacterium tuberculosis. Un organoïde de moelle osseuse de 2024 s'est formé en environ 3 semaines, avec des monocytes, neutrophiles, mastocytes, mégacaryocytes et cellules dendritiques endogènes, et a modélisé le déficit en VPS45. Les modèles cérébraux ont montré que la microglie APOE4 absorbe moins d'amyloïde-β et que les organoïdes APOE4 accumulent davantage d'agrégats d'amyloïde-β. La microglie a aussi favorisé la maturation neuronale et la réparation de la myéline.

D'autres organes ont donné des résultats tout aussi spécifiques. Des organoïdes cardiaques contenant des macrophages autologues ont développé des arythmies auriculaires par activation de l'inflammasome NLRP3 lorsqu'ils étaient exposés à des cytokines inflammatoires. Des immunoïdes hépatiques avec des cellules de Kupffer ont présenté un dysfonctionnement de type septique après exposition au LPS et à l'IFN-γ, avec davantage d'IL-6, une moindre activité de CYP3A4/1A1/1A2 et un métabolisme de l'ammoniac altéré. Un modèle hépatique a généré des précurseurs de lymphocytes T CD7+CD5+, dont 12,6 % étaient CD4+CD8a+. Un immunoïde thymique a été construit en agrégeant trois types cellulaires dans un rapport de 1:1:20 sur 4 semaines. Dans ce modèle, 44 % des cellules étaient CD45+, et 64,3 % de celles-ci étaient CD3+. Des immunoïdes intestinaux, oculaires, vasculaires (culture de 21 jours, tests avec le SARS-CoV-2) et tumoraux sont également décrits.

Les auteurs estiment que les implications sont larges : modélisation spécifiquement humaine du développement, de l'infection, de la neuroinflammation, de l'arythmie, de la fibrose, de l'échappement immunitaire des tumeurs et de la réponse aux médicaments. Ils proposent plusieurs pistes pour la suite : des systèmes fluidiques de moelle osseuse sur puce reliés à des organoïdes distants, des modèles cardiovasculaires perfusables de l'athérosclérose, et l'ajout de cellules immunitaires adaptatives pour modéliser la sclérose en plaques, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.

Les réserves sont importantes. Tous les immunoïdes actuels ne sont que partiellement immunocompétents. Leurs macrophages et leur microglie portent les marqueurs canoniques mais conservent des états transcriptionnels, épigénétiques et métaboliques embryonnaires ou fœtaux, ce qui limite la modélisation du vieillissement, de l'inflammation chronique et de la mémoire immunitaire. L'abondance, la localisation et les proportions des cellules immunitaires sont mal définies, et la validation fonctionnelle est inégale d'une étude à l'autre. Des critères de fabrication standardisés seront nécessaires pour la translation clinique. La section complète sur les limites était tronquée dans le texte fourni.