La ligase ubiquitine HUWE1 stimule la croissance du cancer du poumon à KRAS et constitue une nouvelle cible thérapeutique

<p>Le carcinome pulmonaire non à petites cellules de type adénocarcinome (LUAD) demeure l'un des cancers les plus meurtriers, avec des mutations <em>KRAS</em> présentes dans ~25 % des cas et de faibles taux de survie pour les maladies avancées. Les thérapies ciblées actuelles se heurtent fréquemment à des résistances acquises, ce qui crée un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le système ubiquitine-protéasome constitue une vulnérabilité connue dans les cancers à mutation <em>KRAS</em>, mais les inhibiteurs larges du protéasome entraînent une toxicité significative dans les tissus normaux. Cibler des E3 ubiquitine ligases spécifiques, sélectivement requises par les cellules tumorales, offre une approche plus précise.</p>

<p>Cette étude a examiné si HUWE1, une E3 ubiquitine ligase de la famille HECT impliquée dans la prolifération, la survie et la réparation de l'ADN, joue un rôle essentiel dans le LUAD. L'analyse des bases de données patients TCGA et CPTAC a révélé une expression significativement élevée de l'ARNm et de la protéine HUWE1 dans les tumeurs LUAD par rapport au tissu pulmonaire adjacent normal apparié. L'immunohistochimie réalisée sur 89 échantillons de patients atteints de LUAD a confirmé que la positivité cytoplasmique à HUWE1 passait de 0 % dans le poumon normal à 67 % dans l'ensemble des tumeurs, et progressait de 55 % au stade I à 88 % au stade IV. Une expression élevée de l'ARNm de HUWE1 était significativement associée à une survie globale et une survie sans progression plus mauvaises dans une cohorte combinée de 1 161 patients atteints de LUAD.</p>

<p>Pour tester le rôle fonctionnel de HUWE1, les chercheurs ont utilisé deux modèles de souris génétiquement modifiées (GEMMs) de type Cre-lox : un modèle KrasG12D seul (K GEMM) et un modèle combiné KrasG12D/Tp53-knockout (KP GEMM). La délétion conditionnelle de Huwe1 a réduit le nombre de tumeurs pulmonaires de 68 % dans le K GEMM et a significativement altéré le développement tumoral dans le KP GEMM, démontrant ainsi une exigence de Huwe1 indépendante de p53 dans la tumorigenèse pulmonaire induite par KRAS. Un modèle orthotopique syngénique utilisant des cellules LUAD murines KP a confirmé par ailleurs que la perte de Huwe1 altérait la colonisation pulmonaire et la croissance tumorale in vivo.</p>

<p>Dans des lignées cellulaires humaines de LUAD (A549, H358, H1792, H441 et H2009), la déplétion de HUWE1 par siRNA ou shRNA inductible a nettement réduit la prolifération. Une analyse phénotypique détaillée a révélé les caractéristiques d'une sénescence cellulaire : prolifération altérée, distribution atypique du cycle cellulaire, cellules morphologiquement hypertrophiées, activité accrue de la β-galactosidase associée à la sénescence, et surexpression transcriptionnelle de gènes inflammatoires du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), accompagnée d'une activation de la voie NFκB. De manière importante, des tumeurs sous-cutanées en xénogreffe de LUAD établies ont présenté une croissance significativement réduite après inhibition inductible de HUWE1, confirmant la pertinence de ces résultats dans un contexte tumoral établi.</p>

<p>Dans leur ensemble, ces travaux identifient HUWE1 comme un driver oncogénique essentiel dans le LUAD à mutation <em>KRAS</em>, agissant par des mécanismes allant au-delà de sa régulation connue de p53, et démontrent que la perte de HUWE1 peut réorienter les cellules LUAD vers la sénescence. Cela positionne HUWE1 comme une cible thérapeutique rationnelle et sélective dans le LUAD, avec une pertinence potentielle pour des stratégies de combinaison avec les inhibiteurs de KRAS existants.</p>