Le peptide Humanine élimine l'amyloïde toxique des cellules rétiniennes pour prévenir la perte de vision liée à l'âge

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la principale cause de perte de vision chez les personnes âgées, touchant environ 200 millions de personnes dans le monde. La forme sèche, pour laquelle il n'existe pas de traitement efficace, se caractérise par des dépôts de drusen sous l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) contenant de l'amyloïde bêta (Aβ). L'Aβ s'accumule à l'intérieur des mitochondries et des lysosomes, provoquant un stress oxydatif, un dysfonctionnement mitochondrial et une dégénérescence de l'EPR — des processus qui font écho à ceux observés dans la maladie d'Alzheimer.

La Humanine (HN) est un peptide mitochondrial de 21 acides aminés, codé dans la région de l'ARN ribosomique 16S de l'ADN mitochondrial. Les taux circulants de HN diminuent avec l'âge chez la souris comme chez l'être humain, et ce peptide est connu pour exercer des effets cytoprotecteurs, antioxydants et anti-inflammatoires dans divers modèles pathologiques. Cette étude a examiné si la HN pouvait protéger l'EPR contre la pathologie induite par l'Aβ et, le cas échéant, par quel mécanisme moléculaire.

En exposant des cellules ARPE-19 et des cellules primaires d'EPR de ouistiti à l'Aβ1-42 oligomérique, les chercheurs ont constaté que l'Aβ perturbait la protéine de jonction serrée ZO-1, augmentait la surface et le périmètre cellulaires, élevait les espèces réactives de l'oxygène cytosoliques et mitochondriales, supprimait la respiration mitochondriale (en particulier la consommation maximale d'oxygène induite par le FCCP) et dépolarisait le potentiel de membrane mitochondrial. Le co-traitement par HN a significativement inversé l'ensemble de ces modifications. Dans des cellules d'EPR de ouistiti matures cultivées sur des membranes de transwell, l'Aβ réduisait la résistance électrique transépithéliale (TEER), un indicateur de l'intégrité de la barrière, et la HN la restaurait de manière substantielle. Sur le plan mécanistique, la HN activait AMPK — confirmé par la phosphorylation de son substrat ACC — ainsi que la phosphorylation en aval de ULK1 (Ser555) et de Beclin1 (Ser93/Ser96). Cette cascade de signalisation favorisait l'interaction physique entre Beclin1 et l'adaptateur de mitophagie Parkin, entraînant leur co-translocation vers les mitochondries et permettant l'élimination autophagique sélective des mitochondries chargées en Aβ. L'inhibition de AMPK ou la suppression de l'expression de Beclin1 abolissait les effets protecteurs de la HN, confirmant la spécificité de cette voie.

In vivo, l'injection sous-rétinienne d'Aβ marqué au FITC chez des souris induisait une accumulation d'Aβ dans les mitochondries de l'EPR, dégradait les réponses à l'électrorétinographie (ERG) (ondes a et b scotopiques), et perturbait la morphologie de l'EPR. L'administration intravitréenne concomitante de HN favorisait l'élimination de l'Aβ des mitochondries de l'EPR par mitophagie, préservait la fonction électrique rétinienne et maintenait l'intégrité structurelle de l'EPR, évaluée par analyse en montage à plat des complexes EPR-choroïde-sclère.

Ces résultats établissent un nouvel axe de mitophagie AMPK–Beclin1–Parkin, par lequel la HN élimine les mitochondries endommagées et chargées en Aβ dans l'EPR. L'étude positionne la HN comme un peptide thérapeutique candidat pour la DMLA sèche, pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement pharmacologique curatif. Les limites incluent le recours à un modèle d'injection murin non spécifique à la DMLA plutôt qu'à un modèle génétique de la maladie, l'utilisation d'une lignée cellulaire immortalisée en parallèle de cellules primaires, ainsi que la nécessité d'études in vivo à plus long terme pour évaluer la durabilité et la sécurité de l'administration de HN.