Comment les cellules sénescentes de la plaque déclenchent la thrombose via un commutateur métabolique caché

L'athérothrombose — la formation de caillots sanguins déclenchée par la rupture ou l'érosion d'une plaque athérosclérotique — est responsable de la majorité des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Les perturbations du flux sanguin au niveau des bifurcations artérielles sont un facteur bien établi d'instabilité des plaques, mais les mécanismes moléculaires reliant la mécanotransduction dans les cellules endothéliales (CE) à la thrombose intraplaque sont restés mal compris. Cette étude comble cette lacune en se concentrant sur LATS1 et LATS2, les kinases centrales de la voie Hippo qui médient la mécanotransduction endothéliale.

À l'aide de souris knock-out (EKO) spécifiques aux CE inductibles par le tamoxifène, l'équipe a montré que la perte complète de LATS1 et LATS2 était létale en raison d'un œdème vasculaire fatal et d'une défaillance de la barrière endothéliale. Cependant, un modèle de délétion partielle — perte hétérozygote de LATS1 combinée à une délétion homozygote de LATS2 — a produit des souris viables qui ont développé spontanément des plaques athérothrombotiques avec néovascularisation, reproduisant fidèlement la maladie humaine avancée. Ces souris ont également été étudiées dans un modèle de ligature partielle de la carotide induisant un flux perturbé.

Des approches de multi-omiques spatiales, incluant la cytométrie de masse par imagerie, l'immunofluorescence séquentielle COMET™ et la métabolomique spatiale, ont révélé un phénotype endothélial frappant au sein des plaques : un état de « sénescence associée à la stemness » (SAS), dans lequel les cellules exprimaient simultanément des marqueurs de sénescence tout en conservant une capacité proliférative. Cet état SAS était conduit par la surexpression du CD38, une enzyme consommatrice de NAD+. Le CD38 supprimait la sulfite oxydase (SUOX), entraînant une accumulation de sulfite et de taurine — signatures métaboliques d'un dysfonctionnement mitochondrial. Sur le plan mécanistique, l'activité du CD38 faisait basculer le complexe V mitochondrial de son rôle de synthèse d'ATP vers un mode inverse (consommateur d'ATP), appauvrissant drastiquement l'énergie cellulaire. Les cellules compensaient en suractivant le catabolisme du glutamate et le flux du cycle TCA, maintenant ainsi la prolifération malgré le stress énergétique. Les néovaisseaux ainsi formés étaient structurellement fragiles, perméables et sujets aux hémorragies, créant un microenvironnement prothrombotique au sein des plaques.

L'inhibition pharmacologique du CD38 a atténué le phénotype SAS, restauré une fonction métabolique plus normale et réduit la thrombose intraplaque dans le modèle murin. De manière déterminante, le même état SAS des CE associé au CD38 a été identifié dans des plaques athérosclérotiques humaines avancées par protéomique spatiale, validant ainsi la pertinence translationnelle de ces résultats. Les auteurs soulignent que les modèles murins conventionnels d'athérosclérose ne reproduisent pas pleinement ce phénotype humain, ce qui souligne l'importance de leur modèle EKO partiel.

Ces travaux établissent l'axe LATS1/2–CD38 comme un pont mécanistique reliant les forces hémodynamiques perturbées à la reprogrammation métabolique endothéliale et à la thrombogénicité des plaques. Ils ouvrent de nouvelles voies pour des interventions ciblées sur le stade de la maladie, visant le métabolisme endothélial dans les maladies athérothrombotiques, avec l'inhibition du CD38 qui s'impose comme une stratégie pharmacologiquement accessible.