Comment la polarisation des macrophages conduit aux maladies et ouvre la voie à de nouvelles thérapies

Les macrophages comptent parmi les cellules fonctionnellement les plus polyvalentes du corps humain, patrouillant dans pratiquement tous les tissus et répondant aux infections, aux lésions et au stress métabolique. Leur capacité à adopter des états fonctionnels radicalement différents — classiquement décrits comme pro-inflammatoires M1 ou anti-inflammatoires/réparateurs M2 — en fait des acteurs centraux aussi bien dans la santé que dans la maladie. Cette revue exhaustive de 2025, issue de l'Université de Nantong, synthétise l'état actuel des connaissances sur les mécanismes moléculaires, métaboliques et épigénétiques qui contrôlent la polarisation des macrophages, et montre comment la dérégulation de ce processus sous-tend un large spectre de maladies pertinentes pour la longévité.

Les auteurs soulignent que le modèle binaire classique M1/M2, bien qu'utile, reste incomplet. Des analyses transcriptomiques à grande échelle portant sur des centaines d'échantillons de macrophages humains révèlent un continuum d'activation plutôt que deux pôles discrets. Au sein des plaques d'athérosclérose, par exemple, des sous-populations uniques telles que Mox (pilotées par les lipides oxydés via NRF2) et Mhem (pilotées par les complexes hémoglobine-haptoglobine via AMPK-ATF1) présentent des profils fonctionnels qui ne correspondent à aucune des deux catégories classiques. Dans les tumeurs, le séquençage de l'ARN à cellule unique a mis en évidence plusieurs sous-populations spécialisées — FCN1+, SPP1+, C1Q+, CCL18+ TAMs — occupant chacune des niches spatiales distinctes et contribuant différemment à la progression ou à la suppression tumorale.

Trois niveaux de régulation interconnectés sont disséqués en détail. Premièrement, des voies de signalisation clés — TLRs, JAK/STAT, TGF-β/Smad, PPARγ et Notch — font office de capteurs primaires des signaux microenvironnementaux et orientent la polarisation. Deuxièmement, la reprogrammation métabolique est présentée comme un moteur central : la polarisation M1 repose sur la glycolyse aérobie, la voie des pentoses phosphates, la synthèse des acides gras et un cycle TCA remanié ; la polarisation M2 favorise la phosphorylation oxydative et l'oxydation des acides gras. Ces modifications métaboliques génèrent des métabolites régulateurs qui renforcent en retour le phénotype adopté. Troisièmement, les mécanismes épigénétiques — profils de méthylation de l'ADN, modifications des histones incluant la lactoylation des histones récemment mise en évidence, ainsi que les ARN non codants dont les microARN — stabilisent les états polarisés et créent une mémoire immunologique à long terme. La revue insiste sur le fait que ces niveaux forment des boucles de rétroaction interconnectées plutôt que des systèmes parallèles indépendants.

Les implications pathologiques couvrent le cancer (macrophages associés aux tumeurs favorisant l'évasion immunitaire, l'angiogenèse et les métastases), les maladies fibrotiques (dialogue entre cellules de Kupffer et macrophages dérivés des monocytes conduisant à la fibrose hépatique et rénale via les axes TGF-β, galectine-3 et CSF1/CSF1R), les maladies neurodégénératives (polarisation microgliale), les maladies métaboliques, les pathologies auto-immunes et inflammatoires, ainsi que les maladies infectieuses. La revue met également en lumière le rôle sous-estimé des macrophages dans l'homéostasie systémique du fer via l'export médié par la ferroportine, pertinent dans l'anémie inflammatoire et l'hématopoïèse.

Sur le plan thérapeutique, les auteurs passent en revue la reprogrammation pharmacologique par petites molécules et modulateurs métaboliques, les thérapies cellulaires CAR-M (macrophages à récepteur antigénique chimérique), la commutation phénotypique médiée par les exosomes, l'édition génique par CRISPR et les modificateurs épigénétiques ciblant les histones désacétylases ou les ADN méthyltransférases. Les technologies émergentes — omique à cellule unique et spatiale, modélisation computationnelle, biologie synthétique et biomatériaux intelligents — sont identifiées comme des facteurs clés permettant l'essor d'immunothérapeutiques de précision de nouvelle génération. Cependant, la revue reconnaît franchement les obstacles persistants : effets hors cible, délivrance in vivo inefficace et influence profonde des microenvironnements tissulaires locaux sur la stabilité de la polarisation.