Comment les signaux de danger alimentent les maladies — et comment les stopper

Les motifs moléculaires associés aux dommages, ou DAMPs, sont des molécules endogènes qui deviennent des signaux de danger pro-inflammatoires lorsqu'elles sont libérées par des cellules stressées, lésées ou mourantes. Conceptualisés pour la première fois par Walter Land en 2003, puis systématisés par Seong et Matzinger en 2004, les DAMPs constituent le pont entre les lésions cellulaires et l'activation immunitaire — un phénomène désormais reconnu comme central dans l'inflammation stérile qui sous-tend la plupart des maladies chroniques liées à l'âge. Cette revue exhaustive de 2025, issue de l'Université médicale de Zunyi, synthétise plus de deux décennies de recherche sur les DAMPs en un cadre unifié couvrant les origines moléculaires, la classification, la reconnaissance par les récepteurs, la pathologie des maladies et les cibles thérapeutiques.

La revue organise les DAMPs en trois grandes catégories selon leur identité moléculaire et leur fonction biologique. Les DAMPs de nature protéique comprennent le très bien caractérisé HMGB1 — une protéine nucléaire de 215 acides aminés dont l'activité inflammatoire est finement régulée par l'état rédox de trois résidus cystéine (C23, C45, C106). La forme entièrement réduite recrute les leucocytes et active NF-κB via TLR2/4/9 ; la forme disulfure déclenche la production de TNF-α, d'IL-1 et d'interféron de type I par les macrophages ; et la forme entièrement oxydée (sulfonée) médie paradoxalement une immunosuppression via RAGE lors de l'apoptose. Les DAMPs à base d'acides nucléiques — notamment l'ADN acellulaire (cfDNA), l'ARN extracellulaire et l'ADN mitochondrial — sont détectés par des PRR intracellulaires, en particulier en activant la voie cGAS-STING pour stimuler la production d'interféron, pertinente dans l'auto-immunité et l'immunosurveillance tumorale.

Les mécanismes de libération des DAMPs sont tout aussi détaillés. La libération passive se produit par la nécrose (activation du nécrosome médiée par RIPK1/RIPK3 et perméabilisation membranaire dépendante de MLKL), la pyroptose (clivage des protéines gasdermine par les caspases-1/4/5/11, formant des pores membranaires de 10 à 18 nm libérant l'IL-1β, l'IL-18 et, à un stade tardif, HMGB1/ATP/cfDNA), et la ferroptose (inhibition de GPX4 et peroxydation lipidique via la réaction de Fenton catalysée par le fer). La sécrétion active à partir de cellules vivantes s'effectue via les lysosomes sécrétoires (fusion médiée par RAB-SNARE déclenchée par l'élévation intracellulaire de Ca²⁺) et les exosomes (bourgeonnement des corps multivésiculaires régulé par ESCRT), permettant à HMGB1, à l'ATP et aux protéines de choc thermique de fonctionner comme molécules de signalisation intercellulaire même en l'absence de mort cellulaire.

La signalisation pathologique des DAMPs est cartographiée à travers quatre grandes familles de PRR — les récepteurs de type Toll (TLRs), les récepteurs de type NOD (NLRs), les récepteurs lectines de type C (CLRs) et RAGE — ainsi que quatre hubs de signalisation en aval : NF-κB, MAPK, l'inflammasome NLRP3 et cGAS-STING. Dans le cancer, les DAMPs favorisent l'échappement immunitaire tumoral et les métastases, mais peuvent également renforcer les réponses à l'immunothérapie lorsqu'ils sont libérés lors d'une mort cellulaire immunogène. Dans les maladies cardiovasculaires, HMGB1 et les cristaux de cholestérol activent NLRP3 pour alimenter l'inflammation de la plaque athérosclérotique ; l'activation de NLRP3 induite par les cristaux d'urate explique le risque vasculaire associé à la goutte. Dans les maladies respiratoires, une signalisation dérégulée des DAMPs amplifie les lésions pulmonaires aiguës et la fibrose.

Les stratégies thérapeutiques examinées s'articulent autour de quatre domaines : (1) la modulation des voies de mort cellulaire afin de réduire la production de DAMPs à la source ; (2) la neutralisation des DAMPs circulants par des anticorps monoclonaux ciblant HMGB1, IL-1β ou RAGE ; (3) des inhibiteurs à petites molécules bloquant les nœuds de signalisation TLR4, NLRP3, NF-κB ou cGAS-STING ; et (4) la dégradation enzymatique (par exemple, la DNase pour le cfDNA) ou l'interférence par RNA/le silençage génique pour une intervention de précision. Chaque approche a démontré son efficacité dans des modèles animaux d'inflammation et de cancer, mais la transposition clinique reste limitée par l'hétérogénéité moléculaire des DAMPs, une délivrance médicamenteuse sous-optimale et une biologie multi-cibles complexe. Les auteurs identifient les plateformes de délivrance par nanoparticules, l'édition génomique par CRISPR et l'optimisation thérapeutique individualisée par intelligence artificielle comme les solutions les plus prometteuses à ces obstacles — une évaluation prospective fondée sur la reconnaissance que le blocage ciblant un seul DAMP ne suffira vraisemblablement pas dans les maladies humaines complexes.