Comment la sénescence cellulaire entraîne les maladies osseuses, musculaires et articulaires — et comment y remédier

La sénescence cellulaire — un état d'arrêt permanent du cycle cellulaire déclenché par des lésions de l'DNA, un stress oxydatif ou des signaux oncogènes — est apparue comme un facteur clé de la dégénérescence musculosquelettique liée à l'âge. Cette revue exhaustive de Li, Qi, Zhang et leurs collègues, publiée dans Theranostics (2026), synthétise les données actuelles portant sur sept pathologies musculosquelettiques distinctes, offrant à la fois une clarté mécanistique et des pistes thérapeutiques.

La revue s'ouvre sur un défi diagnostique fondamental : aucun biomarqueur unique n'identifie de manière fiable les cellules sénescentes. Les auteurs préconisent des approches multi-marqueurs combinant l'expression de p16Ink4a et p21Cip1, l'activité de la β-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-gal), des marqueurs de lésions de l'DNA (γH2AX) et le profilage du SASP. Ils soulignent notamment des mises en garde spécifiques aux tissus — par exemple, les macrophages synoviaux et les ostéoclastes présentent une activité β-galactosidase endogène élevée, rendant la SA-β-gal peu fiable utilisée seule pour ces types cellulaires. La signature de sénescence SenMayo à 125 gènes est mise en avant comme un outil prometteur pour l'identification à résolution unicellulaire des cellules sénescentes dans la moelle osseuse.

Dans le muscle squelettique, les cellules sénescentes — notamment les cellules souches musculaires (MuSCs/cellules satellites), les progéniteurs fibro/adipogéniques (FAPs) et les cellules immunitaires — jouent un double rôle. La sénescence transitoire favorise la régénération musculaire après une lésion aiguë en coordonnant l'élimination inflammatoire et l'activation des progéniteurs, tandis que l'accumulation chronique de cellules sénescentes dans la sarcopénie altère la fonction des MuSCs, favorise la fibrose et entraîne une atrophie musculaire progressive. Le SASP des FAPs et macrophages sénescents est particulièrement impliqué dans ce basculement pathologique.

Dans l'os, la revue précise comment les ostéocytes, ostéoblastes et cellules stromales de la moelle osseuse sénescents contribuent à l'ostéoporose via la surexpression du RANKL, une ostéoblastogenèse réduite et une adiposité médullaire. Il est notamment montré que les cellules sénescentes positives pour p21Cip1 (plutôt que pour p16Ink4a) induisent, dans un modèle, une perte osseuse radio-induite — soulignant l'existence de programmes de sénescence spécifiques au type cellulaire et au contexte. Dans la cicatrisation des fractures, la sénescence transitoire au niveau des sites lésionnels joue un rôle bénéfique dans la formation du cal et l'angiogenèse, tandis que la sénescence persistante compromet la réparation. Pour l'ONFH, la sénescence des ostéocytes sous l'effet d'un stress ischémique et glucocorticoïde est identifiée comme un mécanisme pathologique central.

Dans les tissus cartilagineux, la sénescence des chondrocytes favorise l'OA par la dégradation matricielle médiée par le SASP (surexpression des MMP, perte d'aggrécan) et la suppression des signaux de réparation anaboliques. La sénescence des cellules du nucleus pulposus est de même au cœur de l'IDD, le stress oxydatif et la surcharge mécanique accélérant la transition sénescente. La revue évalue de manière critique les agents sénolytiques (par ex., dasatinib + quercetin, navitoclax, ABT-263) et sénomorphiques (par ex., rapamycin, inhibiteurs de JAK) dans ces contextes pathologiques, soulignant que les types cellulaires sénescents spécifiques à chaque maladie, les compositions du SASP et les microenvironnements tissulaires imposent des stratégies thérapeutiques adaptées plutôt qu'une approche universelle. Les auteurs appellent à l'intégration de la transcriptomique spatiale, de la multi-omique unicellulaire et d'améliorations des modèles rapporteurs in vivo (par ex., souris Glb1-2A-mCherry) pour faire progresser à la fois le diagnostic et la thérapie ciblée.