Comment les cellules éliminent les mitochondries endommagées — et pourquoi cela détermine la façon dont vous vieillissez

La dysfonction mitochondriale est une caractéristique reconnue du vieillissement et contribue à de nombreuses maladies liées à l'âge. Cette revue, rédigée par Creus, Mohapatra, Ortega et Sebastián dans Signal Transduction and Targeted Therapy, synthétise les connaissances sur le contrôle qualité mitochondrial (MQC), le réseau à plusieurs niveaux qui surveille, répare et élimine les mitochondries endommagées. Elle examine aussi comment ces systèmes pourraient être ciblés pour préserver l'espérance de vie en bonne santé. Il s'agit d'une revue narrative : elle ne contient donc ni données poolées de patients ni tailles d'effet.

Le premier niveau est moléculaire. Presque toutes les protéines mitochondriales sont codées dans le noyau et pénètrent dans la mitochondrie par les complexes d'import TOM et TIM. Des chaperons comme la chaperonine Hsp60/Hsp10 et mtHsp70 les aident ensuite à se replier. Les protéines mal repliées sont éliminées par les protéases de la matrice LONP1 et ClpXP, ainsi que par les protéases de la membrane interne i-AAA (YME1L) et m-AAA (AFG3L2/paraplégine). La membrane externe est dépourvue de protéases et s'appuie sur des ubiquitine ligases comme MARCH-V et MULAN. Les protéases coordonnent aussi d'autres voies. OMA1 clive OPA1, ce qui entraîne la fragmentation, et clive DELE1, ce qui déclenche la réponse intégrée au stress.

Lorsque la protéostasie est dépassée, la réponse mitochondriale aux protéines mal repliées (mtUPR) augmente l'expression des chaperons et des protéases. Chez le ver, ATFS-1 est normalement dégradé par LONP1 à l'intérieur des mitochondries, mais le stress bloque l'import et l'envoie vers le noyau. Chez les mammifères, la phosphorylation d'eIF2α par HRI, PERK et GCN2 augmente la traduction d'ATF4, ATF5 et CHOP. Une voie distincte, située dans l'espace intermembranaire, agit par l'intermédiaire d'AKT, du récepteur alpha des œstrogènes, de HtrA2 et de NRF1.

Le deuxième niveau agit à l'échelle de l'organite. La biogenèse est pilotée par PGC-1α, qui coactive NRF1/2, et par TFAM, qui contrôle la transcription et la réplication de l'ADN mitochondrial (mtDNA). Elle est régulée par AMPK, par SIRT1 dépendante du NAD+ et par mTOR. La fusion, via MFN1/2 et OPA1, répartit le contenu et dilue les dommages. La fission, via DRP1 avec FIS1, MFF et MiD49/51, isole les segments endommagés. La fission de la zone médiane soutient la biogenèse, tandis que la fission périphérique est liée à la mitophagie.

Les mitochondries endommagées sont éliminées par mitophagie. Dans la voie PINK1–Parkin, la perte du potentiel de membrane stabilise PINK1 sur la membrane externe. PINK1 phosphoryle alors l'ubiquitine sur la sérine 65 et active Parkin, et des adaptateurs tels que p62, OPTN, NBR1 et NDP52 relient les mitochondries marquées à LC3. Des récepteurs tels que BNIP3, NIX et FUNDC1 agissent indépendamment de l'ubiquitine, en particulier en cas d'hypoxie et de remodelage tissulaire. Les vésicules dérivées des mitochondries et les vésicules extracellulaires contenant des mitochondries offrent d'autres voies d'élimination et de transfert intercellulaire.

Les auteurs relient la défaillance du MQC au vieillissement, au cancer, aux maladies métaboliques, cardiovasculaires, neurodégénératives et auto-immunes, et discutent des interventions émergentes qui modulent le MQC. L'extrait fourni s'arrête avant ces sections sur les maladies et les thérapies ; leurs détails ne sont donc pas résumés ici. Parmi les réserves formulées par les auteurs : les interactions entre les voies du MQC sont encore incomplètement comprises, et les mécanismes du transfert mitochondrial restent mal définis. Une grande partie des détails moléculaires provient en outre de la levure et de C. elegans.