Le commutateur métabolique HKDC1 entraîne la résistance aux médicaments et l'évasion immunitaire dans le cancer du foie

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la quatrième cause de mortalité par cancer dans le monde, et la plupart des patients atteints d'une maladie avancée finissent par être en échec thérapeutique aux traitements de première ligne tels que le lenvatinib. La résistance est multifactorielle, mais la reprogrammation métabolique et l'exclusion immunitaire sont de plus en plus reconnues comme des mécanismes centraux. Cette étude menée à l'hôpital Zhongshan de l'université Fudan examine de manière systématique la façon dont l'hexokinase atypique HKDC1 coordonne ces deux mécanismes de résistance par le biais d'un remaniement du métabolisme des polyamines.

Par exposition chronique au médicament, l'équipe a généré des lignées cellulaires de CHC pairées, sensibles au lenvatinib (LS) et résistantes au lenvatinib (LR), à partir de plusieurs lignées humaines et murines. Une protéomique non biaisée a identifié HKDC1 comme l'une des protéines les plus surexprimées dans les cellules LR, coïncidant avec des médiateurs de résistance connus tels qu'EGFR. Le silençage de HKDC1 a déplacé les courbes dose-réponse vers la gauche, supprimé la capacité clonogénique, réduit la synthèse d'ADN et limité la croissance des xénogreffes — l'effet antitumoral le plus important étant observé lorsque le silençage de HKDC1 était combiné au lenvatinib.

Sur le plan mécanistique, l'intégration du RNA-seq et de la protéomique a permis d'identifier la spermine synthase (SMS) comme cible aval essentielle. HKDC1 se lie physiquement à l'ARNm de SMS (confirmé par immunoprécipitation de l'ARN) et le stabilise, prévenant ainsi sa dégradation. Cela entraîne la conversion de la spermidine (SPD) en spermine, appauvrissant la SPD intratumorale. L'immunoprécipitation de la chromatine et des tests luciférase ont retracé l'activation transcriptionnelle de HKDC1 jusqu'au facteur de stimulation en amont USF1, complétant ainsi un axe USF1→HKDC1→SMS. Le rétablissement des niveaux de SPD — par silençage de HKDC1 ou supplémentation directe — a inversé le déséquilibre des polyamines, déclenché la mort cellulaire autophagique dans les cellules LR et exercé un effet synergique avec le lenvatinib in vitro, dans des organoïdes dérivés de patients et dans des modèles murins de CHC hydrodynamiques immunocompétents avec délétion hépatocyte-spécifique de Hkdc1.

Sur le plan immunitaire, le RNA-seq en cellule unique, l'immunohistochimie fluorescente multiplex et la cytométrie en flux ont révélé que les tumeurs LR hébergent des lymphocytes T CD8+ moins nombreux et métaboliquement compromis. Le silençage de HKDC1 ou la supplémentation en SPD ont amélioré la fonction mitochondriale et la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+, inversant partiellement l'immunosuppression. La SPD active la protéine trifonctionnelle mitochondriale, stimulant l'oxydation des acides gras dans les lymphocytes T — un mécanisme cohérent avec la littérature antérieure montrant que la SPD renforce les réponses anti-PD-1. Dans un modèle murin immunocompétent, la combinaison de la délétion de Hkdc1, du lenvatinib et de l'anti-PD-1 a produit le contrôle tumoral le plus puissant.

Sur le plan translatif, chez 40 patients atteints de CHC ayant présenté une récidive après chirurgie et traités par lenvatinib associé au blocage du PD-1, une forte expression protéique de HKDC1 par immunohistochimie (IHC) prédisait significativement la non-réponse et une survie sans progression plus courte. Un niveau élevé de HKDC1 était également corrélé à une taille tumorale plus importante et à un plus grand nombre de tumeurs dans plus de 200 spécimens de résection primaire, ainsi qu'à une survie globale plus mauvaise dans la cohorte de Zhongshan et dans TCGA-LIHC. Ces données positionnent HKDC1 comme un biomarqueur cliniquement exploitable et l'axe polyaminique USF1/HKDC1/SMS comme une cible thérapeutique crédible pour sensibiliser le CHC aux associations lenvatinib plus immunothérapie.