Un IMC plus élevé associé à une activité réduite des marqueurs de cellules souches mammaires chez les femmes sans cancer

Les cellules souches mammaires — les seules cellules mammaires capables d'auto-renouvellement — sont considérées comme des acteurs centraux de la carcinogenèse, susceptibles d'accumuler des altérations oncogènes au fil du temps. Comprendre ce qui module leur abondance et leur activité dans les tissus normaux pourrait éclairer les raisons pour lesquelles certains facteurs liés au mode de vie et aux mesures anthropométriques modifient le risque de cancer du sein. Cette vaste étude a abordé cette question en utilisant des données tissulaires de haute qualité issues d'une cohorte bien caractérisée.

Les chercheurs ont recruté 730 femmes à prédominance préménopausique (âge moyen 44,3 ans ; 81 % préménopausées) présentant une maladie bénigne du sein (MBS) confirmée par biopsie, diagnostiquée jusqu'en 2012 dans le cadre de la Nurses' Health Study II. Des blocs de biopsie archivés fixés au formol et inclus en paraffine ont été utilisés pour constituer des microréseaux tissulaires (TMAs), colorés par immunohistochimie pour trois marqueurs de cellules souches validés — CD44, CD24 et ALDH1A1 — dans les compartiments épithéliaux et stromaux histopathologiquement normaux. Les expositions anthropométriques comprenaient le poids de naissance rappelé, la taille adulte, la corpulence dans l'enfance (pictogramme de Stunkard), l'IMC à l'âge de 18 ans, l'IMC au moment de la biopsie et la variation d'IMC depuis l'âge de 18 ans. La régression linéaire multivariable a été ajustée sur l'âge, le sous-type de MBS, l'année calendaire de la biopsie, le statut ménopausique/traitement hormonal, les antécédents familiaux, la parité/l'âge à la première naissance et l'âge aux premières règles.

Le résultat principal était une association inverse cohérente entre les mesures d'adiposité et l'expression de CD44. Les femmes présentant un IMC ≥30,0 vs. <21,0 kg/m² au moment de la biopsie avaient une expression de CD44 significativement plus faible dans l'épithélium (β=−0,29) et dans l'épithélium+stroma combinés (β=−0,34). De même, celles ayant pris >7,0 kg/m² d'IMC depuis l'âge de 18 ans présentaient une expression de CD44 plus faible dans tous les compartiments tissulaires (β=−0,38 combiné). Un IMC plus élevé à l'âge de 18 ans (≥23,0 vs. <19,0 kg/m²) était également inversement associé au CD44 combiné après ajustement mutuel (β=−0,30). Pour ALDH1A1, un gain d'IMC important depuis l'âge de 18 ans était inversement associé à l'expression dans l'épithélium (β=−0,31) et le stroma (β=−0,63). CD24 ne montrait aucune association avec une quelconque mesure anthropométrique, et ni le poids de naissance ni la taille n'étaient associés à l'un ou l'autre des marqueurs.

Ces résultats reproduisent partiellement et prolongent une précédente étude cas-témoin nichée NHS/NHSII (n=414) qui avait observé que le poids de naissance et la taille étaient positivement associés aux marqueurs de cellules souches, tandis que la corpulence dans l'enfance y était inversement associée. L'échantillon actuel, plus large et plus jeune, n'a pas reproduit les résultats concernant le poids de naissance et la taille, mais a confirmé un signal d'adiposité inverse. Cette discordance pourrait refléter des différences dans la distribution du statut ménopausique, l'année calendaire des biopsies ou la puissance statistique pour des effets plus faibles.

Sur le plan mécanistique, le milieu hormonal lié à l'adiposité — notamment la moindre biodisponibilité des œstrogènes et l'altération de la signalisation de l'IGF-1 chez les femmes obèses préménopausées — pourrait réprimer l'expression des marqueurs de cellules souches. Par ailleurs, des facteurs dérivés du tissu adipeux pourraient directement remodeler le microenvironnement mammaire. L'association inverse entre l'IMC en période préménopausique et le risque de cancer du sein est bien établie ; ces résultats concernant les marqueurs de cellules souches pourraient représenter l'une des voies biologiques par lesquelles cette protection opère. Des analyses stratifiées selon le statut ménopausique, le sous-type de MBS et les antécédents familiaux ont été réalisées, mais la cohorte étant majoritairement préménopausique, les conclusions restent limitées pour les femmes ménopausées.