Les régimes riches en sucre endommagent les mitochondries hépatiques des poissons via les voies Sirt1 et AMPK

Le sandre à grande bouche (*Micropterus salmoides*) est une espèce carnivore mal adaptée aux glucides alimentaires. Une teneur en glucides dépassant environ 10 % de son régime induit de manière fiable des lésions hépatiques, une vacuolisation des cellules hépatiques et une stéatose hépatique — pourtant les mécanismes moléculaires sous-jacents sont restés incomplètement caractérisés. Cette étude a combiné un essai d'alimentation in vivo de 8 semaines (régime témoin vs. régime riche en glucides à 20 % d'amidon de maïs) avec un traitement au glucose élevé (HG, 4 500 mg/L) d'hépatocytes primaires de sandre à grande bouche, afin de cartographier ces voies en détail.

Sur le plan du métabolisme lipidique, le glucose élevé a puissamment activé l'axe de lipogenèse AMPK/ACC/SREBP-1, en régulant à la hausse la synthase des acides gras (FAS) et l'acétyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), tout en régulant simultanément à la baisse les gènes impliqués dans la lipolyse et l'oxydation des acides gras. La synthèse des acides biliaires a également été altérée : l'expression de la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1) et de la stérol 12α-hydroxylase (CYP8B1) — les enzymes limitantes de la voie classique des acides biliaires — a significativement diminué, réduisant la capacité du foie à convertir l'excès de cholestérol en acides biliaires et aggravant ainsi l'accumulation lipidique.

L'intégrité mitochondriale a été sévèrement compromise dans des conditions de glucose élevé. La protéine 1 liée à la dynamine (Drp1), le régulateur principal de la fission mitochondriale, a été nettement surexprimée, déplaçant l'équilibre fission–fusion vers la fragmentation. Cela a produit une accumulation de mitochondries altérées ne pouvant être éliminées efficacement. Le déficit bioénergétique et le stress oxydatif qui en ont résulté ont alimenté la cascade de signalisation p38 MAPK, suppressant la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et activant la caspase-3, déclenchant en définitive l'apoptose des hépatocytes.

Un résultat particulièrement novateur concernait Sirt1, la déacétylase dépendante du NAD+ centrale dans la détection de l'état énergétique. En présence d'un glucose élevé, les niveaux protéiques de Sirt1 ont diminué et la protéine s'est physiquement déplacée du noyau — où elle favorise normalement la mitophagie — vers le cytoplasme, où elle a co-localisé avec des autophagosomes et des lysosomes d'une manière inhibant plutôt que favorisant le flux mitophagique. Cette Sirt1 cytoplasmique a également co-localisé avec Pink1, empêchant la reconnaissance et l'ubiquitination des mitochondries endommagées médiées par Pink1/Parkin. L'effet net a été un blocage de la mitophagie précisément au moment où elle était le plus nécessaire, permettant aux mitochondries dysfonctionnelles de s'accumuler et d'amplifier la signalisation apoptotique.

Ces résultats établissent un cadre mécanistique global : un excès de glucose alimentaire entraîne simultanément la lipogenèse, perturbe l'homéostasie des acides biliaires, fragmente les mitochondries, bloque l'élimination mitophagique via la mauvaise localisation de Sirt1, et active l'apoptose. Pour l'aquaculture, ces résultats suggèrent que les limites en glucides alimentaires pour le sandre à grande bouche devraient rester inférieures à 10 %, et que des interventions ciblant l'activité de Sirt1 ou la voie Pink1/Parkin — potentiellement par le biais d'additifs alimentaires — pourraient atténuer les maladies hépatiques métaboliques chez les espèces de poissons carnivores.