Le stress thermique déclenche le vieillissement cellulaire et l'inflammation à l'interface fœto-maternelle

La naissance prématurée (NP), définie comme un accouchement avant 37 semaines de gestation, touche environ 10 % des naissances vivantes aux États-Unis et constitue l'une des principales causes de mortalité néonatale dans le monde. Les données épidémiologiques ont systématiquement établi un lien entre l'exposition à des chaleurs extrêmes et un risque accru de NP, avec des estimations suggérant qu'environ 25 000 naissances prématurées attribuables à la chaleur surviennent chaque année aux États-Unis seulement. Malgré cette association, les mécanismes cellulaires et moléculaires reliant l'exposition maternelle à la chaleur au déclenchement prématuré du travail sont restés mal caractérisés, ce qui limite les options d'intervention clinique.

Cette étude a examiné les modifications physiopathologiques et métaboliques induites par la chaleur dans deux types cellulaires clés de l'interface fœto-maternelle : les cellules déciduales maternelles (DECs) et les cellules épithéliales amniotiques fœtales (AECs). À l'aide d'un modèle in vitro en 2D, les cellules ont été cultivées à 39 °C (contre 37 °C pour le groupe contrôle) pendant des durées allant de l'exposition aiguë (moins de 24 heures) à l'exposition subaiguë (24–72 heures). Les chercheurs ont évalué la viabilité cellulaire, la cytotoxicité, la fonction mitochondriale, le stress oxydatif, l'intégrité de l'ADN, la signalisation de stress, la sénescence cellulaire et la sécrétion de cytokines inflammatoires. Un panel complet de métabolomique ciblée — incluant les voies du tryptophane, de la tyrosine et de la kynurénine, le profilage des acides aminés, ainsi qu'une métabolomique quasi-ciblée — a également été réalisé par LC-MS/MS.

L'exposition à la chaleur a induit une dysfonction mitochondriale dans les deux types cellulaires, mise en évidence par une réduction significative de la production d'ATP dès 2 à 6 heures après l'exposition. L'analyse de l'expression génique à 24 heures a révélé une perturbation de l'expression de la chaperonne mitochondriale HSPD1 et de la sous-unité ATP5F1 de l'ATP synthase dans les DECs et les AECs, avec une régulation négative supplémentaire du canal anionique voltage-dépendant VDAC1 spécifique aux DECs. Les niveaux de glutathion (GSH) étaient significativement diminués après 48 heures d'exposition à la chaleur dans les deux types cellulaires, témoignant d'un stress oxydatif accru. Les résultats du test comète ont confirmé des dommages ultérieurs à l'ADN. La signalisation de stress en amont via la p38MAPK phosphorylée a été activée dans l'heure suivant l'exposition, tout comme l'activation du NF-κB, reliant les réponses précoces à la chaleur aux cascades de signalisation inflammatoire.

À 48 heures, les cellules exposées à la chaleur présentaient une activité accrue de la β-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-Gal), confirmant l'induction de la sénescence cellulaire. Conformément à un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), les niveaux sécrétés d'IL-6 et de GM-CSF étaient significativement élevés dans les milieux conditionnés des deux types cellulaires. La métabolomique ciblée a mis en évidence des perturbations importantes induites par la chaleur dans les voies du métabolisme énergétique, de l'homéostasie des acides aminés, de la régulation épigénétique et de la modulation immunitaire. Bien que de nombreuses perturbations métaboliques aient été partagées entre les AECs et les DECs, des différences notables spécifiques à chaque type cellulaire ont été observées, suggérant que les compartiments fœtal et maternel répondent au stress thermique via des programmes biochimiques partiellement distincts.

Ces résultats apportent un soutien mécanistique au lien épidémiologique entre la chaleur et la NP en démontrant que des élévations de température physiologiquement pertinentes sont suffisantes pour déclencher une cascade bien caractérisée prédisposant à la NP : dysfonction mitochondriale → stress oxydatif → dommages à l'ADN → sénescence → SASP/inflammation. L'identification de réponses métaboliques spécifiques à chaque type cellulaire ouvre également la voie à la découverte de biomarqueurs spécifiques à chaque compartiment pour la prédiction de la NP chez les femmes enceintes exposées à la chaleur.