Les macrophages cardiaques favorisent la fibrose par un axe de signalisation CCL24-CCR3 nouvellement identifié

L'insuffisance cardiaque est fréquemment liée à une fibrose cardiaque maladaptative, mais les voies de signalisation entre cellules immunitaires et fibroblastes responsables de ce phénomène restent mal définies. Cette étude identifie un mécanisme nouveau et potentiellement ciblable sur le plan thérapeutique : les macrophages résidents cardiaques (CRMs) sécrètent la chimiokine CCL24, qui active directement les fibroblastes cardiaques via leur récepteur CCR3, favorisant ainsi une fibrose pathologique et une dysfonction cardiaque.

Les chercheurs ont d'abord confirmé que ce sont les CRMs — et non les macrophages dérivés de monocytes (MoMFs) — qui sont les principaux producteurs de CCL24 dans le cœur. Cette conclusion repose sur la ré-analyse de données de séquençage de l'ARN en cellule unique, l'hybridation in situ en fluorescence, le tri cellulaire couplé à une PCR quantitative, et le traçage de lignée à l'aide de souris rapportrices CCL24-Cre/TdTomato. Environ 70 % des CRMs exprimaient CCL24, tandis qu'aucun autre type cellulaire cardiaque ne le faisait. Des expériences de chimères de moelle osseuse ont en outre confirmé que les MoMFs ne contribuent pas de manière significative aux taux cardiaques de CCL24. Il est important de noter que la protéine CCL24 a augmenté de 2 fois au cours de la première semaine suivant une surcharge en pression, puis est revenue au niveau basal à la quatrième semaine, reflétant la prolifération transitoire connue des CRMs après une lésion.

Pour établir la signification fonctionnelle de cette observation, des souris déficientes en CCL24 (KO) ont été soumises à une constriction aortique transverse (TAC). Par rapport aux témoins de type sauvage, les souris CCL24 KO ont présenté une fibrose cardiaque nettement réduite et une fonction cardiaque améliorée, telle qu'évaluée par échocardiographie et histologie. Ce résultat est surprenant au regard des travaux antérieurs des auteurs, qui montraient qu'une déplétion totale des CRMs aggrave la fibrose — révélant ainsi que les CRMs sont fonctionnellement hétérogènes, certaines sous-populations étant profibrotiques via CCL24 tandis que d'autres sont protectrices.

Sur le plan mécanistique, des études in vitro menées sur des fibroblastes cardiaques murins primaires ont montré que CCL24 stimule directement la prolifération et l'activation des fibroblastes via CCR3, en activant la cascade de signalisation PI3K/Akt et en induisant la sécrétion de TGF-β — un régulateur central de la fibrose. Pour valider cette voie in vivo, l'équipe a utilisé CRISPR/Cas9 afin de générer des souris présentant un knockdown conditionnel de CCR3 spécifique aux fibroblastes. Ces souris soumises à la TAC ont présenté des améliorations de la fonction cardiaque et une réduction de la fibrose comparables à celles observées chez les souris CCL24 KO, confirmant que CCR3 exprimé sur les fibroblastes est le récepteur effecteur critique.

De manière déterminante, des interventions pharmacologiques ciblant cet axe ont également été testées. L'administration d'un anticorps neutralisant anti-CCL24 ou d'un antagoniste de petite molécule de CCR3 chez des souris soumises à une surcharge en pression a permis dans les deux cas de restaurer la fonction cardiaque. Ces résultats translationnels positionnent l'axe CCL24-CCR3 comme une cible médicamenteuse viable. L'étude remet en question la conception dominante selon laquelle les macrophages infiltrants dérivés de monocytes sont les principaux moteurs de l'activation des fibroblastes, en mettant en lumière le rôle pathologique des sous-populations de macrophages résidents dans le remodelage cardiaque chronique.